Hastalık ve Kanserde Epigenetik
Bu alan, epigenetik mekanizmaları — DNA metilasyonu, histon modifikasyonu ve kromatin yeniden modellenmesi — insan hastalıklarıyla ilişkilendiren konuları bir araya getirmektedir. Kanser, bu ilişkinin merkezi ve en iyi karakterize edilmiş örneği olarak öne çıkmaktadır. Epigenetik değişim, kalıtsal ancak potansiyel olarak geri döndürülebilir bir gen regülasyonu katmanı olarak ele alınmaktadır; bu katmanın bozulması, maligniteye ve giderek artan sayıda gelişimsel ve edinilmiş bozukluğa katkıda bulunmaktadır.
Tanım
Hastalıkta epigenetik, DNA dizisinin kendisinde kodlanmamış gen ekspresyonundaki değişikliklerin — başlıca aberan DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu — patolojik durumlara, özellikle de kansere nasıl yol açtığını veya katkıda bulunduğunu inceleyen bir çalışma alanını ifade etmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu kanser epigenetiği, promoter CpG adası metilasyonu yoluyla tümör baskılayıcı genlerin susturulması, kromatin modifiye edici enzimlerin terapötik olarak hedeflenmesi ve epigenetik mekanizmadaki mutasyonların neden olduğu nadir konstitüsyonel bozukluklar konularında bilgilendirmektedir. Bu, genel bir referans özetidir; ayrıntılı temel bilgiler, altındaki bireysel konu girişlerinde yer almaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Epigenetik değişiklikler, hastalığa neden olma açısından genetik mutasyonlardan nasıl farklılık göstermektedir?
- Kanser neden hem global hipometilasyon hem de fokal promoter hipermetilasyon sergilemektedir?
- Hastalıkla ilişkili epigenetik değişikliklerden hangileri nedensel, hangileri sonuçsaldır?
- Epigenetik işaretlerin geri döndürülebilirliği, terapötik açıdan neden çekici kılmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Kanserin bir özelliği olarak epigenetik disregülasyon
- Epigenetik işaretlerin geri döndürülebilirliği
- Tümör baskılayıcı gen susturulması
- Global hipometilasyon ve fokal hipermetilasyon
- Epigenetik mekanizma genlerindeki mutasyonlar
- Epigenetik biyobelirteçler
Mekanizmalar
Hastalıkla ilişkili epigenetik değişim, normal gen regülasyonunu sürdüren aynı mekanizmalar aracılığıyla işlemektedir. Kanserde, genom tipik olarak yaygın DNA metilasyon kaybı (hipometilasyon) sergilemektedir; bu durum kromozomları destabilize edebilir ve normalde sessiz olan bölgeleri yeniden aktive edebilir. Aynı zamanda, tümör baskılayıcı genlerin promoterlarındaki CpG adalarında yoğun hipermetilasyon görülmektedir; bu da altta yatan diziyi değiştirmeden bu genleri susturmaktadır. Histon modifikasyon paternleri ve kromatin yeniden modellenmesi kompleksleri de benzer şekilde bozulmaktadır. Bu işaretler enzimler tarafından yazılıp silinebildiği için, bu değişiklikler prensipte geri döndürülebilirdir; bu özellik onları sabit genetik mutasyonlardan ayırmakta ve epigenetik tedavinin temelini oluşturmaktadır.
Klinik önem
Epigenetik değişiklikler, tanısal ve prognostik biyobelirteçler sağlamakta ve gelişmekte olan bir kromatin hedefli tedavi sınıfının temelini oluşturmaktadır. Bu giriş, epigenetik bozulmanın hastalıkla nasıl ilişkili olduğunu eğitsel bir yönlendirme amacıyla açıklamaktadır; klinik bir rehberlik niteliğinde değildir ve herhangi bir bireyin teşhisini veya tedavisini yönlendirmemektedir.
Epidemiyoloji
Epigenetik değişiklikler, incelenen hemen hemen tüm insan kanserlerinde tespit edilmektedir ve bozulmuş epigenetik regülasyon ise gelişimsel sendromlarda, metabolik ve nörolojik hastalıklarda giderek daha fazla tanınmaktadır. Kesin popülasyon frekansları hastalığa göre değişmekte olup, burada özetlenmek yerine ilgili konu girişlerinde ele alınmaktadır.
Tarihçe
Epigenetik ve hastalık arasındaki bağlantı, 1980'lerden itibaren kanser araştırmaları aracılığıyla kurulmuştur. Bu dönemde, tümörlerde ilk kez global hipometilasyon ve gene özgü hipermetilasyon belgelenmiştir. Jones ve Baylin, Esteller ve Feinberg tarafından yapılan ardışık derlemeler, bu bulguları, epigenetik ve genetik lezyonların hastalıkta işbirliği yaptığı tutarlı bir tabloya dönüştürmüş ve bu çerçeveyi kanserin ötesine, diğer insan bozukluklarına da genişletmiştir.
Öne çıkan isimler
- Manel Esteller
- Stephen Baylin
- Peter A. Jones
- Andrew P. Feinberg
İlgili konular
Temel eserler
- jones-baylin-2007
- esteller-2008
- feinberg-2018
Sıkça sorulan sorular
- Epigenetik değişim, genetik mutasyondan nasıl farklıdır?
- Genetik mutasyon, DNA dizisini değiştirmektedir; oysa epigenetik değişim, genlerin nasıl ifade edildiğini — örneğin DNA metilasyonu veya histon modifikasyonu yoluyla — diziyi değiştirmeden değiştirmektedir ve bu tür değişiklikler genellikle potansiyel olarak geri döndürülebilirdir.
- Kanser, bu alanda neden merkezi bir örnektir?
- Kanser, epigenetik değişikliklerin en kapsamlı şekilde haritalandırıldığı, hem genom çapında hipometilasyon hem de tümör baskılayıcı genlerin fokal susturulmasını gösteren bir hastalıktır; bu da onu, hastalıkta epigenetiği daha geniş anlamda anlamak için bir model haline getirmiştir.
Bu kavram için yöntemler
- Epigenome-wide association study
- Multi-omics epigenome-wide association study
- Differential Epigenome-Wide Association Study
- Time-series Epigenome-wide Association Study
- Network-based epigenome-wide association study
- Bayesian epigenome-wide association study
- Machine learning-assisted epigenome-wide association study
- Epigenome-wide association study in educational research