Nadir Epigenetik Bozukluklar
Nadir epigenetik bozukluklar, epigenetik mekanizmanın kendisinin — hatalı genomik imprinting veya epigenetik işaretleri yazan, okuyan ya da silen genlerdeki mutasyonlar yoluyla — bozulduğu, nadir görülen doğuştan gelen durumlardır. Bunun sonucunda, imprinting bozukluklarında ve metil-CpG bağlayıcı protein MECP2'nin mutasyonuyla oluşan Rett sendromu gibi sendromlarda gözlemlendiği üzere, gelişim sırasında anormal gen dozu veya kromatin regülasyonu ortaya çıkmaktadır.
Tanım
Nadir epigenetik bozukluklar, bozulmuş epigenetik regülasyondan — yani bir genin ekspresyonunun köken aldığı ebeveyne bağlı olduğu anormal genomik imprintingden veya DNA metilasyonu ve histon işaretlerini oluşturan, yorumlayan ya da kaldıran epigenetik mekanizmayı kodlayan genlerdeki mutasyonlardan — kaynaklanan nadir görülen doğuştan gelen durumlardır.
Kapsam
Bu madde, nadir epigenetik hastalığın iki ana mekanizmasını — genomik imprinting bozuklukları ve epigenetik mekanizmadaki mutasyonların neden olduğu bozukluklar — imprinting sendromları ve Rett sendromunu temsili örnekler olarak kullanarak ele almaktadır. Mekanizma ve kavramı açıklayan eğitsel bir referans olup, tanı veya yönetim için klinik bir rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Genomik imprinting, bazı bozuklukların köken aldığı ebeveyne bağlı olmasını nasıl sağlamaktadır?
- Epigenetik işaretleri okuyan bir proteindeki mutasyon, gelişimsel bir sendroma nasıl neden olabilmektedir?
- Bu durumlar neden tamamen genetik yerine epigenetik olarak sınıflandırılmaktadır?
- İmprinting bozukluklarını epigenetik mekanizma bozukluklarından ayıran nedir?
Anahtar kavramlar
- Genomik imprinting
- Köken aldığı ebeveyn etkisi
- İmprinting bozuklukları
- Metil-CpG bağlayıcı protein (MECP2)
- Epigenetik mekanizma genlerindeki mutasyonlar
- Doğuştan gelen (konstitüsyonel) ve somatik epigenetik değişim
Mekanizmalar
Nadir epigenetik hastalık iki ana yolla ortaya çıkmaktadır. Genomik imprintingde, ebeveyne özgü epigenetik işaretler nedeniyle belirli genler yalnızca anneden veya babadan miras alınan kromozomdan eksprese edilmektedir; imprintlenmiş bir bölgenin kaybı, duplikasyonu veya yanlış metilasyonu gen dozajını bozmakta ve bir imprinting bozukluğuna neden olmaktadır. İkinci yolda ise, etkilenen gen epigenetik mekanizmanın kendisinin bir parçasını kodlamaktadır — örneğin, DNA metilasyonunu okuyan bir metil-CpG bağlayıcı protein olan MECP2 — ve Rett sendromunda olduğu gibi, bu genin mutasyonu, genomdaki epigenetik işaretlerin yorumlanmasını bozmakta ve nörogelişimi olumsuz etkilemektedir. Her iki yolda da birincil lezyon, regüle edilen genlerin kodlama içeriğinde değil, epigenetik regülasyonda yer almaktadır.
Klinik önem
Bu bozukluklar, epigenetik regülasyonun bozulmasının nasıl belirli klinik sendromlara yol açabileceğini göstermekte ve genetik ve epigenetik tanı testlerine ışık tutmaktadır. Bu madde, yalnızca eğitsel amaçlı olarak altta yatan mekanizmaları tanımlamakta olup, herhangi bir birey için tanı kriterleri veya yönetim önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Bu bozuklukların her biri bireysel olarak nadirdir. İmprinting bozuklukları ve Rett sendromu gibi tek genli epigenetik mekanizma bozuklukları düşük popülasyon frekanslarında görülmektedir; kesin insidans ve prevalans rakamları duruma özgü olup, burada özetlenmek yerine ilgili klinik literatürde rapor edilmektedir.
Tarihçe
İmprintingin hastalığa neden olabileceği anlayışı, insan sendromlarında köken aldığı ebeveyn etkilerinin keşfini takiben ortaya çıkmıştır ve alan, Amir ve arkadaşlarının 1999'da Rett sendromunun DNA metilasyonunu okuyan bir protein olan MECP2'deki mutasyonlardan kaynaklandığını göstermesiyle genişlemiştir. Robertson ve Feinberg tarafından yapılan derlemeler ise bu nadir doğuştan gelen durumları, bozulmuş epigenetik regülasyonun insan hastalıklarına nasıl katkıda bulunduğuna dair daha geniş bir çerçeveye oturtmuştur.
Öne çıkan isimler
- Huda Zoghbi
- Ruthie Amir
- Adrian Bird
- Andrew P. Feinberg
İlgili konular
Temel eserler
- amir-1999
- robertson-2005
- feinberg-2018
Sıkça sorulan sorular
- Bir bozukluğu genetik yerine epigenetik yapan nedir?
- Epigenetik bir bozuklukta sorun, genlerin ekspresyonunu etkileyen genlerin yalnızca kodlama dizisinde değil, genlerin nasıl regüle edildiğinde — örneğin anormal imprinting işaretlerinde veya bu işaretleri okuyan hatalı bir proteinde — yatmaktadır.
- Bazı bozukluklar, bir kromozomun hangi ebeveynden geldiğine neden bağlıdır?
- İmprintlenmiş genler ebeveyne özgü epigenetik işaretler taşımakta ve normalde yalnızca bir ebeveyn kopyasından eksprese edilmektedir; bu nedenle, bir delesyon veya metilasyon hatasının, etkilenen kopyanın anneye mi yoksa babaya mı ait olduğuna bağlı olarak farklı sonuçları olmaktadır.
Bu kavram için yöntemler
- Epigenome-wide association study in educational research
- Epigenome-wide association study
- Network-based epigenome-wide association study
- Time-series Epigenome-wide Association Study
- Bayesian epigenome-wide association study in educational research
- Differential Epigenome-Wide Association Study
- Multi-omics epigenome-wide association study
- Bayesian epigenome-wide association study