Kanser Epigenetiği
Kanser epigenetiği, DNA dizisini değiştirmeksizin malign dönüşüme eşlik eden ve bu dönüşüme katkıda bulunan gen ekspresyonundaki kalıtsal değişiklikleri incelemektedir. Bu alan, kanser hücrelerinin DNA metilasyonlarını, histon modifikasyonlarını ve kromatin yapılarını nasıl yeniden düzenleyerek tümör baskılayıcı genlerin susturulduğunu ve genomun destabilize edildiğini, ayrıca bu geri dönüşümlü değişikliklerin genetik mutasyonlarla nasıl iş birliği yaptığını açıklamaktadır.
Tanım
Kanser epigenetiği, kanser hücrelerinde meydana gelen ve gen dizisini değil, gen ekspresyonunu değiştirerek tümör başlangıcına ve ilerlemesine katkıda bulunan epigenetik değişikliklerin — başlıca aberan DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu — incelenmesidir.
Kapsam
Bu madde, kanser hücresinin tanımlayıcı epigenetik değişikliklerini — global DNA hipometilasyonu, fokal promotör hipermetilasyonu, bozulmuş histon işaretleri ve kromatin yeniden düzenleyici mutasyonları — ve kanser epigenomunun kanser genomuna bir tamamlayıcı olarak ele alınması kavramını kapsamaktadır. Bu, mekanizma ve kanıt üzerine eğitici bir referans olup, klinik onkoloji rehberliği niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Kanser genomları neden eş zamanlı global hipometilasyon ve lokal hipermetilasyon göstermektedir?
- Epigenetik ve genetik değişiklikler tümörijenezde nasıl iş birliği yapmaktadır?
- Hangi epigenetik değişiklikler sürücü, hangileri yolcudur?
- Kanser epigenomu nasıl haritalandırılabilir ve klinik olarak nasıl kullanılabilir?
Anahtar kavramlar
- Kanser epigenomu
- Global DNA hipometilasyonu
- Promotör CpG-adası hipermetilasyonu
- Tümör baskılayıcı gen susturulması
- Epigenetik-genetik iş birliği
- Aberan histon modifikasyonu
- Kromatin yeniden düzenleyici mutasyonları
Mekanizmalar
Kanser hücreleri karakteristik olarak genomun büyük kısmında DNA metilasyonunu kaybederken, spesifik genlerin promotörlerindeki CpG adalarında yoğun metilasyon kazanmaktadır. Genom çapındaki hipometilasyon, kromozomal instabilite ve normalde baskılanmış dizilerin yeniden aktivasyonu ile ilişkilendirilmektedir; fokal hipermetilasyon ise tümör baskılayıcı genleri susturarak, bir delesyon veya nokta mutasyonunun neden olacağı işlev kaybına mutasyon dışı bir yol sağlamaktadır. Bu DNA metilasyon değişikliklerine, değişmiş histon modifikasyonları ve kromatin yeniden düzenleyici ile histon modifiye edici enzimlerdeki mutasyonlar eşlik etmekte, bu da kanser epigenomunu birlikte yeniden şekillendirmektedir. Bu işaretlerin yazılması ve silinmesi enzim aracılı olduğundan, bu değişiklikler potansiyel olarak geri dönüşümlü olup, bu özellikleri onları genetik lezyonlardan ayırmaktadır.
Klinik önem
Kanser epigenomu, araştırmalarda tespit, sınıflandırma ve prognoz için kullanılan biyobelirteçler sağlamakta ve gelişmekte olan bir terapi sınıfının hedefi konumundadır. Bu madde, yalnızca yönlendirme amacıyla mekanizma ve kanıtları özetlemekte olup, herhangi bir hasta için tanı veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Aberan DNA metilasyonu ve diğer epigenetik değişiklikler, incelenen hemen hemen tüm insan kanser tiplerinde belgelenmiş olup, epigenetik disregülasyonu malignitenin neredeyse evrensel bir özelliği haline getirmektedir; etkilenen spesifik genler ve bunların sıklıkları tümör tipine göre değişmektedir.
Tarihçe
Kanser epigenetiği, 1980'lerde tümör genomlarının global olarak hipometile olduğu gözlemiyle ortaya çıkmış, bunu tümör baskılayıcı promotörlerin hipermetilasyon ile susturulabileceğinin keşfi izlemiştir. Jones ve Baylin'in 2002 tarihli derlemesi, epigenetik olayların kanserdeki rolünü netleştirmiş, 2007 tarihli sentezleri kanser epigenomunu çerçevelemiş ve 2011 tarihli retrospektifleri on yıllık translasyonel ilerlemeyi izleyerek alanı kanser genetiğine paralel bir disiplin olarak kurmuştur.
Tartışmalar
- Epigenetik değişiklikler malignitenin nedenleri mi yoksa sonuçları mıdır?
- Tümörijenezi teşvik eden sürücü epigenetik değişiklikleri, malign duruma sadece eşlik eden yolcu değişikliklerden ayırmak zor olmaya devam etmektedir, çünkü epigenetik işaretler dinamiktir ve tümörün değişmiş hücresel ortamına yanıt vermektedir.
Öne çıkan isimler
- Peter A. Jones
- Stephen Baylin
- Manel Esteller
- Andrew P. Feinberg
İlgili konular
Temel eserler
- jones-baylin-2002
- jones-baylin-2007
- esteller-2008
- baylin-jones-2011
Sıkça sorulan sorular
- Kanser yalnızca epigenetik değişikliklerle ortaya çıkabilir mi?
- Epigenetik değişiklikler tümör baskılayıcı genleri susturabilir ve maligniteye katkıda bulunabilir, ancak çoğu kanserde tamamen kendi başlarına değil, genetik mutasyonlarla birlikte hareket etmektedirler.
- Kanserdeki epigenetik değişiklikler neden geri dönüşümlü kabul edilmektedir?
- DNA mutasyonlarından farklı olarak, metilasyon ve histon işaretleri enzimler tarafından eklenip çıkarılmaktadır, bu nedenle prensipte sıfırlanabilmektedirler — bu da onları çekici terapötik hedefler yapmaktadır.
Bu kavram için yöntemler
- Epigenome-wide association study
- Multi-omics epigenome-wide association study
- Differential Epigenome-Wide Association Study
- Time-series Epigenome-wide Association Study
- Network-based epigenome-wide association study
- Bayesian epigenome-wide association study
- Machine learning-assisted epigenome-wide association study
- Epigenome-wide association study in educational research