DNA Metilasyonu ve Histon Modifikasyonları
DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları, kovalent epigenetik işaretlemenin en iyi karakterize edilmiş iki sistemi olarak kabul edilmektedir. DNA'nın kendisi ve DNA'nın etrafına sarıldığı histon proteinleri üzerinde etki ederek, temel DNA dizisini değiştirmeden hücre bölünmesi yoluyla kalıtılabilir gen ekspresyonu (gen ifadesi) modellerinin belirlenmesine yardımcı olmaktadırlar. Bu alan, kimyasal işaretleri, bunları yerleştiren ve kaldıran enzimleri ve yorumlayan proteinleri kapsamaktadır.
Tanım
DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları, DNA dizisini değiştirmeden kromatin yapısını ve gen transkripsiyonunu (gen yazılımını) modüle eden, kovalent, enzimatik olarak tersine çevrilebilir kimyasal değişikliklerdir ve birlikte epigenetik regülasyonun (düzenlemenin) temel bir katmanını oluşturmaktadırlar.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu kromatin üzerindeki kovalent işaretlere yönlendirmektedir: DNA'daki sitozin metilasyonu ve histon kuyruklarının asetilasyonu, metilasyonu ve ilgili modifikasyonları. Bu işaretleri oluşturan, yorumlayan ve tersine çeviren enzim ailelerini ve iki sistemin mekanik olarak nasıl bağlantılı olduğunu tanıtmaktadır. Her bir işaretin ve enzim sınıfının ayrıntılı olarak ele alınması konu başlıklarına bırakılmıştır; bu alanın kendisi yönlendirici bir genel bakış niteliğindedir ve klinik bir rehberlik sağlamamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- DNA ve histonlar üzerindeki kovalent işaretler, bir genin transkribe edilip (yazılıp) edilmeyeceğini nasıl etkilemektedir?
- Hangi enzim aileleri bu işaretleri yerleştirmekte, okumakta ve kaldırmakta, ve aktiviteleri nasıl hedeflenmektedir?
- DNA metilasyonu ve histon modifikasyon sistemleri mekanik olarak nasıl birbirine bağlıdır?
- Bu işaretler, epigenetik bellek sağlamak üzere DNA replikasyonu (DNA eşlenmesi) yoluyla nasıl yayılmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Kovalent kromatin işaretleri
- 5-metilsitozin
- Histon kuyruk modifikasyonları
- Yazıcılar (writers), okuyucular (readers) ve siliciler (erasers)
- DNA metilasyonu ve histon işaretleri arasındaki çapraz etkileşim
- Kalıtılabilir gen ekspresyonu (gen ifadesi) durumları
- Heterokromatin ve ökromatin
Temel kuramlar
- Histon kodu hipotezi
- Histon modifikasyonlarının farklı kombinasyonlarının, efektör proteinler tarafından okunarak kromatin durumlarını ve transkripsiyonel sonuçları belirleyen bir 'kod' oluşturduğu öne sürülmektedir; bu durum, genomun bilgi kapasitesini DNA dizisinin ötesine taşımaktadır.
- Kovalent işaretler aracılığıyla epigenetik bellek
- Replikasyon (eşlenme) sonrası idame metiltransferazlar tarafından yayılan DNA metilasyon modelleri, gen ekspresyonu (gen ifadesi) durumlarının hücre nesilleri boyunca hatırlanmasını sağlayan bir mekanizma sunmaktadır.
Mekanizmalar
Kromatin üzerinde etkileşimli iki katman işlemektedir. Birincisinde, DNA'daki sitozin bazlarına, ağırlıklı olarak CpG dinükleotidlerinde metil grupları eklenmektedir; bu durum baskılayıcı kompleksleri toplayabilmekte ve transkripsiyonel susturmayı (gen yazılımının susturulmasını) stabilize edebilmektedir. İkincisinde ise histonların N-terminal kuyrukları, kromatin yoğunlaşmasını değiştiren ve efektör proteinler için bağlanma bölgeleri oluşturan asetil, metil ve diğer gruplarla donatılmaktadır. Bu iki katman birbirine bağlıdır: metillenmiş DNA ve spesifik histon işaretleri birbirlerinin mekanizmalarını toplayarak baskılayıcı veya izin verici durumları pekiştirmektedir. İşaretler 'yazıcı' (writer) enzimler tarafından yerleştirilmekte, 'okuyucu' (reader) modüller tarafından tanınmakta ve 'silici' (eraser) enzimler tarafından kaldırılmaktadır, bu da sistemi dinamik ve tersine çevrilebilir kılmaktadır.
Klinik önem
Kovalent epigenetik işaretler birçok hastalık durumunda değişime uğramaktadır ve bunların anlaşılması, sağlık bilimlerindeki epigenetik ve epigenomik çalışmaların yorumlanmasının temelini oluşturmaktadır. Bu alan, işaretlerin ve enzimlerinin ileri çalışmalar için bir referans olarak nasıl organize edildiğini tanımlamaktadır; betimleyici niteliktedir ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu alan, kromatin biyolojisi üzerine temel ve derleme düzeyindeki literatürü sentezlemektedir. DNA metilasyonu ve histon modifikasyon sistemlerinin birleşimi ile kalıtılabilir gen regülasyonundaki (gen düzenlemesindeki) rolleri moleküler biyolojide iyi bir şekilde yerleşmiş durumdadır; ancak, genom çapında haritalama yöntemleri olgunlaştıkça spesifik işaret-fonksiyon atamaları hassaslaştırılmaya devam etmektedir.
Tarihçe
DNA metilasyonunun kalıtılabilir düzenleyici bilgi taşıyabileceği anlayışı 1970'ler ve 1980'lerde ortaya çıkmıştır ve Bird'ün sentezi bunu epigenetik belleğin bir temeli olarak çerçevelemiştir. Paralel olarak, histon kuyruklarının kapsamlı ve tersine çevrilebilir şekilde modifiye edildiği keşfi, Strahl ve Allis'in 'kovalent histon modifikasyonları dili' ile kristalize edilerek ikinci büyük işaret sistemini kurmuştur. Bu iki yaklaşım, sonraki yirmi yıl boyunca kovalent kromatin işaretlemesinin entegre bir görünümüne yakınsamıştır.
Öne çıkan isimler
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Adrian Bird
- Tony Kouzarides
- Howard Cedar
İlgili konular
Temel eserler
- bird-2002
- strahl-allis-2000
- kouzarides-2007
- cedar-bergman-2009
Sıkça sorulan sorular
- DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları DNA dizisini değiştirmekte midir?
- Hayır. Her ikisi de, temel nükleotid dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu (gen ifadesini) ve kromatin yapısını etkileyen, DNA bazları veya histon proteinleri üzerindeki kovalent kimyasal işaretlerdir; onları epigenetik yapan da budur.
- İki işaret sistemi birbiriyle nasıl ilişkilidir?
- Mekanik olarak birbirine bağlıdırlar: metillenmiş DNA ve belirli histon modifikasyonları, birbirlerinin enzimlerini ve okuyucu proteinlerini toplayabilmekte, böylece iki sistem ortak baskılayıcı veya izin verici kromatin durumlarını pekiştirmektedir.
Bu kavram için yöntemler
- Epigenome-wide association study
- Multi-omics epigenome-wide association study
- Time-series Epigenome-wide Association Study
- Differential Epigenome-Wide Association Study
- ATAC-seq Analysis
- Epigenome-wide association study in educational research
- Network-based epigenome-wide association study
- Bayesian epigenome-wide association study