Kromatin Modifiye Edici İlaçlar ve HDAC İnhibitörleri
Epigenetik işaretler enzimler tarafından yazılıp silindiği için ilaçlarla hedeflenebilmektedir. Kromatin modifiye edici ajanlar — en belirginleri histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri ve DNA-metiltransferaz inhibitörleri — kromatin ve metilasyon manzarasını yeniden şekillendirerek kanserde genlerin anormal susturulmasını tersine çevirmeyi amaçlamaktadır. Bu konu, söz konusu ajanların DNA dizisi yerine epigenetik mekanizma üzerinde nasıl etki ettiğini açıklamaktadır.
Tanım
Kromatin modifiye edici ilaçlar, baskılayıcı kromatin veya DNA metilasyonunu sürdüren enzimleri inhibe ederek genomun epigenetik durumunu değiştiren ajanlardır; HDAC inhibitörleri, histon deasetilazları bloke ederek histon asetilasyonunu ve daha açık, transkripsiyonel olarak izin verici bir kromatin durumunu teşvik eden ana sınıftır.
Kapsam
Bu madde, epigenetik tedavinin gerekçesini, iki ana ilaç sınıfını (HDAC inhibitörleri ve DNA-metiltransferaz inhibitörleri), susturulmuş genleri yeniden aktive etme mekanizmalarını ve epigenetik durumların farmakolojik olarak tersine çevrilmesi kavramını kapsamaktadır. Bu, bir reçeteleme veya tedavi kılavuzu değil, mekanizma üzerine eğitici bir referanstır; dozaj bilgisi verilmemektedir.
Temel sorular
- Epigenetik işaretlerin tersine çevrilebilirliği neden onları ilaçla hedeflenebilir kılmaktadır?
- HDAC inhibitörleri susturulmuş genleri nasıl yeniden aktive etmektedir?
- DNA-metiltransferaz inhibitörleri HDAC inhibitörlerinden nasıl farklılaşmaktadır?
- Bu iki sınıf neden birleştirilebilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Epigenetik tedavi
- Histon deasetilaz (HDAC) inhibisyonu
- Histon asetilasyonu ve açık kromatin
- DNA-metiltransferaz inhibitörleri
- Susturulmuş genlerin yeniden aktivasyonu
- Epigenetik işaretlerin farmakolojik tersine çevrilebilirliği
Mekanizmalar
Histon deasetilazlar, histonlardan asetil gruplarını uzaklaştırarak kromatinin sıkılaşmasına ve transkripsiyonun baskılanmasına neden olmaktadır. HDAC inhibitörleri bu uzaklaştırmayı bloke etmektedir, böylece histonlar asetillenmiş olarak kalmakta, kromatin gevşemekte ve daha önce susturulmuş genler — bazı tümör-baskılayıcı ve pro-apoptotik genler dahil — yeniden ifade edilebilmektedir. DNA-metiltransferaz inhibitörleri tamamlayıcı bir yolla işlev görmekte, DNA metilasyonunun sürdürülmesini engelleyerek hipermetillenmiş promotörlerin hücre bölünmeleri boyunca susturucu işaretlerini kaybetmesini sağlamaktadır. Her iki sınıf da DNA dizisi yerine kromatin üzerinde etki eden enzimleri hedeflediği için, epigenetik durumların tersine çevrilebilirliğinden faydalanmaktadırlar ve bu iki sınıf bazen hem metilasyon hem de deasetilasyon ile susturulmuş genleri yeniden aktive etmek için birleştirilmektedir.
Klinik önem
Birçok HDAC inhibitörü ve DNA-metiltransferaz inhibitörü, epigenetik biyolojinin tedaviye dönüşümünü göstererek antikanser ajanlar olarak geliştirilmiştir. Bu madde, yalnızca eğitim amaçlı yönlendirme için etki mekanizmalarını açıklamaktadır; dozaj bilgisi vermemekte ve bireysel tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Dimetil sülfoksit türevleri gibi bileşiklerin farklılaşmayı indükleyebileceğinin keşfi, Marks ve Breslow'u tanımlayıcı bir HDAC inhibitörü olan vorinostatı geliştirmeye yönlendirirken, paralel çalışmalar DNA-metiltransferaz inhibitörlerini promotör hipermetilasyonunu tersine çeviren ajanlar olarak belirlemiştir. Johnstone ve meslektaşları HDAC inhibitörlerinin antikanser aktivitelerini karakterize etmiş, Baylin ve Jones ise bu ajanların on yıl içinde klinik epigenetik tedaviye nasıl dönüştüğünü izlemiştir.
Tartışmalar
- Kromatin modifiye edici ilaçların seçiciliği nasıl sağlanmaktadır?
- HDAC ve DNA-metiltransferaz inhibitörleri genom çapında kullanılan mekanizmalar üzerinde etki ettiği için, etkilerinin neden malign hücrelere göreceli olarak seçici göründüğü — ve bu seçiciliğin nasıl iyileştirileceği — aktif bir soru olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Paul A. Marks
- Ronald Breslow
- Ricky W. Johnstone
- Stephen Baylin
- Jean-Pierre Issa
İlgili konular
Temel eserler
- bolden-2006
- marks-breslow-2007
- baylin-jones-2011
Sıkça sorulan sorular
- Bir HDAC inhibitörü aslında ne yapmaktadır?
- Histonlardan asetil gruplarını uzaklaştıran enzimleri bloke etmektedir, böylece histonlar asetillenmiş olarak kalmakta ve kromatin açık kalmakta, bu da susturulmuş genlerin yeniden ifade edilmesine olanak tanımaktadır.
- Epigenetik işaretler neden iyi ilaç hedefleri olarak kabul edilmektedir?
- DNA mutasyonlarından farklı olarak, metilasyon ve histon modifikasyonları enzimler tarafından eklenmekte ve uzaklaştırılmaktadır, bu nedenle bu enzimleri inhibe eden ilaçlar prensipte anormal bir epigenetik durumu tersine çevirebilmektedir.