Epigenetik Kalıtım ve Hücre Hafızası
Epigenetik kalıtım ve hücre hafızası, bir hücrenin gen ekspresyon programını ve kimliğini, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden hücre bölünmeleri boyunca nasıl sürdürdüğü ile ilgilenmektedir. Aynı genom, bir karaciğer hücresini veya bir nöronu belirleyebilir; çünkü DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve yüksek düzeyli organizasyon kalıpları olan kromatin durumları, DNA replikasyonu ve mitoz yoluyla aktarılmakta, böylece yavru hücrelere ebeveynleri tarafından alınan düzenleyici kararların bir hafızası sağlanmaktadır.
Tanım
Epigenetik kalıtım, gen ekspresyon durumlarının veya kromatin konfigürasyonlarının bir hücreden yavrularına (veya bazı durumlarda nesiller arası) DNA dizisindeki değişiklikler dışındaki mekanizmalar aracılığıyla aktarılmasıdır; hücre hafızası ise kararlı hücresel kimliğin temelini oluşturan bu durumların kalıcılığıdır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu kromatin durumlarının hücre döngüsü boyunca kalıcılığını sağlayan mekanizmalara yönlendirmektedir: işaretlerin replikasyon çatalında nasıl kopyalandığı, Polycomb ve Trithorax sistemlerinin baskılanmış ve aktif durumları nasıl sabitlediği ve kromatin organizasyonu ile biyomoleküler yoğunlaşmaların (biomolecular condensates) kararlı alanlara nasıl katkıda bulunduğu ele alınmaktadır. Hücresel hafızayı, klinik bir rehberlikten ziyade moleküler genetik ve gelişim biyolojisinde bir referans konu olarak ele almaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Kromatin işaretleri, ekspresyon durumlarının DNA replikasyonundan sağ çıkması için yavru iplikçiklere nasıl kopyalanmaktadır?
- Hangi sistemler bir işareti okuyup yeniden yazarak her bölünmede seyreltilmek yerine kendi kendini sürdürmesini sağlamaktadır?
- Polycomb ve Trithorax kompleksleri, kalıtsal baskılanmış ve aktif durumları nasıl oluşturmakta ve sürdürmektedir?
- Yüksek düzeyli kromatin organizasyonu ve faz ayrışması (phase separation), hafızanın stabilize edilmesinde hangi rolleri oynamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Kromatin durumlarının mitotik kalıtılabilirliği
- DNA metilasyonunun sürdürülmesi
- Histon modifikasyonları ve histon kodu
- Polycomb (baskılayıcı) ve Trithorax (aktif) hafıza sistemleri
- Replikasyonla ilişkili işaret yayılımı
- Heterokromatin ve yüksek düzeyli kromatin alanları
- Biyomoleküler yoğunlaşmalar (biomolecular condensates) ve faz ayrışması (phase separation)
Temel kuramlar
- Kromatin işaretlerinin okuma-yazma ile kendi kendini kalıplaması
- Merkezi bir öneri, kalıtsal kromatin durumlarının kendi kendini sürdürmesidir; çünkü bir işareti yazan enzim, zaten mevcut olan aynı işaret tarafından (pozitif geri bildirim veya okuma-yazma döngüsü) işe alınmakta, bu da bir durumun yeni replike olmuş kromatinde restore edilmesine olanak tanımakta ve seyreltilmesini engellemektedir.
- Histon kodu hipotezi
- Histon kodu hipotezi, histon modifikasyonlarının kombinasyonlarının efektör proteinler tarafından okunarak farklı aşağı akış durumlarını belirlediğini ve ekspresyon programlarını kodlayabilen ve yayılmasına yardımcı olabilen bir bilgi katmanı sağladığını öne sürmektedir.
Mekanizmalar
Hücresel hafıza, birbirine kenetlenen çeşitli mekanizmalara dayanmaktadır. DNA metilasyonu yarı korunumlu (semiconservatively) olarak kopyalanmakta, replikasyon sonrası hemimetillenmiş CpG bölgelerini tanıyan bakım mekanizmaları devreye girmektedir. Histon modifikasyonları doğrudan kalıp olarak kopyalanmamaktadır; bu nedenle ebeveyn histonları yavru iplikçiklere geri dönüştürülmekte ve yazıcı enzimlerin yerel deseni restore ettiği tohumlar olarak işlev görmektedir; birçok yazıcı, kendi ürünleri tarafından işe alınarak kendi kendini güçlendiren okuma-yazma döngüleri oluşturmaktadır. Polycomb baskılayıcı kompleksler, susturulmuş durumları sürdürmek için H3K27 metilasyonunu biriktirmekte ve yaymakta, Trithorax grubu aktivitesi ise karşıt aktif durumları sürdürmektedir. Yüksek düzeyli organizasyon – heterokromatin alanları ve bazı modellerde faz ayrışmış yoğunlaşmalar (phase-separated condensates) – bu durumları kromatin bölgeleri boyunca tamponlayabilir ve yayabilir, böylece bölünme yoluyla kararlılıklarına katkıda bulunabilir.
Klinik önem
Kararlı ancak geri dönüşümlü kromatin durumları, normal farklılaşmanın temelini oluşturmaktadır ve bunların bozulması kanser ile gelişimsel bozukluklarda tanımlanmaktadır; bu nedenle bu alan, temel genetik eğitiminin bir parçasıdır. Bu madde, hücresel hafızanın nasıl oluştuğunu ve sürdürüldüğünü açıklamaktadır; biyolojiyi tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
Gen ekspresyon durumlarının DNA dizisi değişikliği olmaksızın kalıtılabileceği fikri, yirminci yüzyıldaki kromatin ve konum etkisi varyegasyonu (position-effect variegation) üzerine yapılan çalışmalardan doğmuştur; DNA metilasyonunun sürdürülmesi ile Drosophila'daki Polycomb ve Trithorax hafıza sistemlerinin keşfiyle keskinleşmiş ve 2000 yılı civarında histon kodu önerisiyle moleküler terimlerle yeniden çerçevelenmiştir. Sonraki çalışmalar, işaret yayılımını replikasyon çatalına ve daha yakın zamanda yüksek düzeyli kromatin organizasyonuna ve biyomoleküler yoğunlaşmalara (biomolecular condensates) bağlamıştır.
Öne çıkan isimler
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Danny Reinberg
- Genevieve Almouzni
- Robin Allshire
İlgili konular
Temel eserler
- allis-jenuwein-2001
- kouzarides-2007
- margueron-reinberg-2011
- probst-2009
Sıkça sorulan sorular
- Aynı DNA nasıl birçok farklı kararlı hücre tipi üretebilir?
- Farklı hücre tipleri, aynı DNA dizisi üzerinde farklı kromatin durumları – DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları kalıpları – taşımaktadır ve bu durumlar hücre bölünmesi yoluyla aktarılmakta, böylece her soy kendi kimliğini hatırlamaktadır.
- Epigenetik hafıza kalıcı mıdır?
- Kararlı ancak genellikle geri dönüşümlüdür: kromatin durumları birçok bölünme boyunca sürdürülebilmekle birlikte, örneğin gelişim sırasında veya deneysel yeniden programlama (reprogramming) ile sıfırlanabilir veya yeniden programlanabilir.