Doz-Yanıt İlişkileri
Doz-yanıt ilişkisi, bir ajanın dozu arttıkça bir etkinin olasılığının veya büyüklüğünün nasıl değiştiğini tanımlamaktadır. Çevre sağlığında, tahmini bir maruziyet ile beklenen bir sağlık etkisi arasındaki nicel köprüyü oluşturmakta ve eşiklerin ve kabul edilebilir seviyelerin nasıl muhakeme edildiğini şekillendirmektedir.
Tanım
Doz-yanıt ilişkisi, alınan bir ajanın miktarı (doz) ile ortaya çıkan biyolojik yanıt arasındaki ilişki olup, dozu bir etkinin olasılığı (kantitatif) veya büyüklüğü (dereceli) ile ilişkilendiren bir eğri olarak ifade edilmektedir.
Kapsam
Bu konu, doz-yanıt (ve maruziyet-yanıt) eğrilerinin şeklini ve yorumunu, eşik ve eşiksiz (doğrusal eşiksiz) modeller arasındaki ayrımı, gözlemlenmeyen advers etki düzeyi (NOAEL) ve referans doz (benchmark dose) gibi bunları özetlemek için kullanılan başlangıç noktalarını ve düşük doz davranışına ilişkin tartışmaları kapsamaktadır. Bu bir referans incelemesidir ve maruziyet limitleri belirlememekte veya önermemektedir.
Temel sorular
- Etkinin büyüklüğü veya olasılığı dozla birlikte nasıl değişmektedir?
- Hiçbir etkinin meydana gelmediği bir eşik var mıdır, yoksa risk en düşük dozlara kadar uzanmakta mıdır?
- Doz-yanıt verileri, değerlendirme için bir başlangıç noktasına nasıl özetlenmektedir?
- Düşük doz ekstrapolasyonları neden en büyük belirsizliği taşımaktadır?
Anahtar kavramlar
- Dereceli ve kantitatif doz-yanıt
- Eşik doz
- Gözlemlenmeyen advers etki düzeyi (NOAEL)
- En düşük gözlemlenen advers etki düzeyi (LOAEL)
- Referans doz (BMD)
- Doğrusal eşiksiz model
- Düşük doz ekstrapolasyonu ve belirsizlik
Mekanizmalar
Doz arttıkça, daha fazla moleküler hedef etkileşime girmekte ve yanıt artmakta, bu da logaritmik doz ölçeğinde tipik olarak sigmoidal bir eğri üretmektedir. Dereceli yanıtlar, bir bireyde veya popülasyon ortalamasında artan büyüklüğü tanımlarken; kantitatif yanıtlar, tanımlanmış bir etkiyi aşan bir popülasyonun artan oranını tanımlamaktadır. Birçok kanserojen olmayan etki için bir eşik varsayılmakta olup, bu eşik NOAEL/LOAEL veya daha sağlam bir şekilde modellenmiş bir referans doz (benchmark dose) (Crump 1984; Klaassen 2018) ile özetlenmektedir. Bazı ajanlar, özellikle genotoksik kanserojenler için, düşük dozlarda riskin devam ettiğini ima eden doğrusal eşiksiz bir model kullanılmaktadır. Ampirik olarak, sudaki manganez ile çocukların bilişsel skorları arasındaki ters ilişki gibi maruziyet-yanıt gradyanları, gözlemsel verilerin eğrinin şeklini nasıl bilgilendirdiğini göstermektedir (Bouchard 2011).
Klinik önem
Doz-yanıt ilişkisi, maruziyet tahminlerinin beklenen popülasyon sağlık etkilerine nasıl dönüştüğünü belirlemekte ve 'güvenli' bir seviyenin tanımlanıp tanımlanamayacağını çerçevelemektedir. Bu madde, kanıtları değerlendirme amacıyla bu muhakemenin nasıl işlediğini açıklamaktadır; maruziyet limitleri, tarama eşikleri veya bireysel tedavi tavsiyeleri sağlamamaktadır.
Epidemiyoloji
Gözlemlenen maruziyet-yanıt gradyanları, çevresel nedensellik için önemli bir kanıt zincirini oluşturmaktadır, zira monoton bir ilişki nedensel yorumu güçlendirmektedir (Bouchard 2011). Popülasyon ölçeğinde, hastalığa çevresel katkının büyük olması, mütevazı birim başına risklerin bile önemli bir toplam yük taşıyabileceğini ima etmektedir (Rappaport & Smith 2010).
Kanıt ve kılavuzlar
Doz-yanıt değerlendirmesi, 1983 NRC risk değerlendirme çerçevesinin ikinci resmi adımıdır; burada NOAEL ve referans doz (benchmark dose) gibi başlangıç noktaları türetilmekte ve düşük doz ekstrapolasyon varsayımları açıkça belirtilmektedir (NRC 1983; Crump 1984).
Tarihçe
Doz-yanıt fikri, Paracelsus'un 'doz zehri yapar' sözünden gelmekte ve yirminci yüzyıl farmakolojisi ve toksikolojisinde resmileştirilmiştir. NOAEL/LOAEL yaklaşımı, Crump'ın 1984'teki tüm eğriyi kullanan model tabanlı bir alternatif sunan referans doz (benchmark dose) yöntemine kadar düzenleyici uygulamalara hakim olmuştur ve düşük dozlarda eşik ile doğrusal eşiksiz davranış arasındaki tartışma o zamandan beri devam etmektedir.
Tartışmalar
- Eşik ve eşiksiz (ve hormetik) düşük doz davranışı
- Etkilerin gerçek bir eşiğe sahip olup olmadığı, doğrusal eşiksiz bir ilişkiyi takip edip etmediği veya çok düşük dozlarda ters yönde bile seyredip seyretmediği çözüme kavuşturulmamış ve ajana özgü bir konudur; bu seçim, tahmini düşük doz riskini ve 'güvenli' seviyelerin yorumunu güçlü bir şekilde etkilemektedir.
Öne çıkan isimler
- Kenny Crump
- Maryse Bouchard
- Curtis Klaassen
İlgili konular
Temel eserler
- crump-1984
- nrc-1983
Sıkça sorulan sorular
- Dereceli ve kantitatif doz-yanıt arasındaki fark nedir?
- Dereceli bir doz-yanıt, bir bireyde veya popülasyon ortalamasında bir etkinin büyüklüğünün dozla birlikte nasıl arttığını ölçerken, kantitatif bir doz-yanıt, doz arttıkça tanımlanmış bir 'ya hep ya hiç' etkisini aşan bir popülasyonun oranını ölçmektedir.
- Referans doz (benchmark dose) nedir?
- Referans doz (benchmark dose), tüm doz-yanıt eğrisinin bir modelinden, yanıtta küçük, önceden tanımlanmış bir artış üretmek üzere tahmin edilen bir dozdur; tüm verileri kullandığı için tek bir NOAEL'den daha istatistiksel olarak temellendirilmiş bir başlangıç noktasıdır.