Akut ve Kronik Toksisite
Akut ve kronik toksisite, maruziyetin süresi ve şeklinin bir ajanın neden olduğu zararı nasıl biçimlendirdiğini tanımlamaktadır. Akut toksisite, tek veya kısa süreli bir maruziyeti takiben ortaya çıkmakta ve genellikle hızla belirti vermektedir; kronik toksisite ise uzun bir süre boyunca tekrarlayan veya sürekli maruziyetten kaynaklanmakta, bazen bir latent aralığın ardından ve ani etkiler üreten dozların çok altında dozlarda gelişebilmektedir. Bu iki durum farklı sonlanım noktalarını ortaya koymakta olup, bir ajanın akut ve kronik profilleri büyük ölçüde birbirinden bağımsız olabilmektedir.
Tanım
Akut toksisite, bir ajana tek veya kısa süreli maruziyetten kaynaklanan olumsuz bir etki iken, kronik toksisite, uzun bir süre boyunca, genellikle yaşam süresinin büyük bir kısmında, tekrarlayan veya sürekli maruziyetten kaynaklanan olumsuz bir etki olarak tanımlanmaktadır.
Kapsam
Bu madde, akut, subakut, subkronik ve kronik toksisiteyi maruziyet süresine göre ayırt etmektedir; her birine özgü sonlanım noktalarını, hızlı sistemik etkilerden kümülatif hasara, karsinojeniteye ve diğer gecikmiş sonuçlara kadar özetlemektedir; ve süre kategorilerinin toksisite testlerini nasıl yapılandırdığını belirtmektedir. Akut ve kronik toksisiteyi kavramsal bir konu olarak ele almakta olup, herhangi bir spesifik ajan için maruziyet limitleri veya klinik yönetim bilgisi sunmamaktadır.
Temel sorular
- Tek ve uzun süreli maruziyetler, neden oldukları hasarlar açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Akut, subakut, subkronik ve kronik maruziyet süreleri nasıl tanımlanmaktadır?
- Bir ajanın akut ve kronik toksisite profilleri neden farklılık gösterebilmektedir?
- Kümülatif organ hasarı veya karsinojenite gibi hangi sonlanım noktaları kronik maruziyetin karakteristik özellikleridir?
- Maruziyet süresi, toksisite testlerini ve referans değerlerini nasıl yapılandırmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Akut toksisite
- Subakut ve subkronik toksisite
- Kronik toksisite
- Kümülatif etkiler ve biyobirikim
- Latent dönem ve gecikmiş etkiler
- Kronik bir sonlanım noktası olarak karsinojenite
- Geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz hasar
Mekanizmalar
Akut etkiler tipik olarak hedef bölgede toksik bir konsantrasyonun hızla elde edilmesini yansıtmakta, ani fonksiyonel bozukluk üretmektedir; medyan letal doz (Trevan, 1927) klasik akut sonlanım noktasıdır. Kronik etkiler farklı yollarla ortaya çıkmaktadır: yavaş atılan veya biyobirikim yapan bir ajan, zararlı iç konsantrasyonlara ancak uzun süreli maruziyetten sonra ulaşabilmektedir; tekrarlayan subtoksik hasarlar, ilerleyici, bazen geri dönüşümsüz bir yaralanma olarak birikebilmektedir; ve karsinojenez gibi süreçler, yalnızca kronik maruziyetin ortaya çıkarabileceği uzun latent dönemler boyunca gelişmektedir. Bu mekanizmalar farklılık gösterdiğinden, akut zarar üreten doz ile kronik zarar üreten dozun çakışması gerekmemektedir. Bu nedenle standartlaştırılmış testler süre kategorilerini kapsamakta ve uzun süreli maruziyet için referans değerleri, gözlemlenmeyen olumsuz etki düzeyi (NOAEL) veya giderek artan bir şekilde referans doz (benchmark dose) (Crump, 1984) gibi başlangıç noktaları kullanılarak kronik çalışma verilerinden türetilmektedir.
Klinik önem
Akut-kronik ayrımı, aynı ajana kısa süreli ve uzun süreli maruziyetlerin neden alakasız endişeler yaratabileceğini ve akut olarak güvenli kabul edilen bir maddenin kronik etkilere sahip olabileceğini veya tersinin de mümkün olduğunu açıklamaktadır. Toksisite çalışmaları ve maruziyet kanıtlarının eleştirel yorumlanmasını desteklemektedir; sürenin toksisiteyi nasıl şekillendirdiğini tanımlayıcı nitelikte olup, herhangi bir spesifik maruziyetin veya hastanın yönetimi için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Toksisite testleri, akut, subkronik ve kronik çalışma tasarımlarının tehlike karakterizasyonunu beslemesiyle maruziyet süresine göre düzenlenmektedir; bu çerçeve, Casarett ve Doull's Toxicology gibi standart metinlerde özetlenmektedir. Geleneksel hayvan bazlı kronik testlere yönelik eleştiriler ve mekanizma tabanlı, daha yüksek verimli yaklaşımlara ilişkin öneriler Hartung (2009) tarafından ortaya konulmuş olup, kronik maruziyet için referans değerleri giderek artan bir şekilde referans doz (benchmark dose) yöntemlerini (Crump, 1984) kullanmaktadır.
Tarihçe
Kantitatif akut toksikoloji, Trevan'ın (1927) medyan letal dozu ile temellendirilmiş olup, bu doz kısa süreli letal potansiyelin ajanlar arasında karşılaştırılabilir olmasını sağlamıştır. Yirminci yüzyıl boyunca, kanser gibi kümülatif ve gecikmiş etkiler üzerindeki endişelerin artmasıyla disiplin, tekrarlayan doz ve yaşam boyu çalışmalara genişlemiş, standartlaştırılmış subkronik ve kronik test tasarımlarının ortaya çıkmasına yol açmıştır. Daha yakın zamanda, Hartung (2009), yirminci yüzyıl hayvan bazlı kronik testlerinin mekanizma tabanlı yöntemlere bırakılması gerektiğini savunarak, uzun süreli toksisitenin nasıl değerlendirildiğini yeniden çerçevelemiştir.
Tartışmalar
- Yirmi birinci yüzyılda kronik toksisite nasıl test edilmelidir?
- Geleneksel uzun süreli hayvan biyoanalizleri, yavaş, maliyetli ve insanla ilişkisi belirsiz olduğu gerekçesiyle eleştirilmektedir; bunları mekanizma tabanlı in vitro ve hesaplamalı yaklaşımlarla değiştirme önerileri etkili olmakla birlikte, kronik sonuçları tahmin etmedeki yeterlilikleri tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- John W. Trevan
- Thomas Hartung
- Kenny S. Crump
İlgili konular
Temel eserler
- trevan-1927
- hartung-2009
Sıkça sorulan sorular
- Akut ve kronik toksisite arasındaki fark nedir?
- Akut toksisite, tek veya kısa süreli bir maruziyetten kaynaklanmakta ve genellikle kısa süre sonra ortaya çıkmaktadır; kronik toksisite ise uzun bir süre boyunca tekrarlayan veya sürekli maruziyetten kaynaklanmakta ve ancak uzun süreli maruziyet veya bir latent dönemin ardından, genellikle çok daha düşük dozlarda ortaya çıkabilmektedir.
- Bir madde akut olarak güvenli olup kronik olarak zararlı olabilir mi?
- Evet. Akut ve kronik etkiler, biyobirikim, kümülatif hasar veya uzun latent süreli karsinojenez gibi farklı mekanizmalarla ortaya çıkabildiğinden, belirli bir maruziyette ani zarar vermeyen bir ajan, bu maruziyet zaman içinde sürdürüldüğünde yine de zarar üretebilmekte ve tersi de mümkün olabilmektedir.