Kromozomal Anormallikler
Kromozomal anormallikler, kromozomların sayı veya yapısındaki, aynı anda birçok geni etkileyecek kadar büyük değişikliklerden kaynaklanan bozukluklardır. Bunlar, trizomi ve monozomi (anöploidi) gibi sayısal değişiklikleri ve delesyonlar, duplikasyonlar, translokasyonlar ve inversiyonlar gibi yapısal değişiklikleri içermektedir. Genellikle aynı anda birçok genin dozajını etkiledikleri için, sıklıkla tanınabilir çoklu sistem sendromlarına veya gebelik kaybına yol açabilmektedirler.
Tanım
Kromozomal anormallik, bir veya daha fazla kromozomun normal sayı (örn. trizomi, monozomi) veya yapısında (örn. delesyon, duplikasyon, translokasyon, inversiyon) meydana gelen bir değişiklik olup, genellikle birçok genin dozajını bozarak hastalığa veya gelişimsel anormalliğe yol açmaktadır.
Kapsam
Bu konu, kromozomal değişikliklerin iki ana sınıfını — sayısal ve yapısal — başlıca mekanizmalarını (başlıca mayotik ayrılmama (nondisjunction) ve sapkın rekombinasyon veya onarım) ve kromozomal dengesizliğin hastalığa nasıl dönüştüğünü kapsamaktadır. Kromozomal anormallikleri bir patoloji konusu olarak ele almaktadır; prenatal tarama seçenekleri veya belirli bir sendromun yönetimi için bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Sayısal anormallikler (anöploidiler), yapısal yeniden düzenlenmelerden mekanizma ve sonuç açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Mayotik ayrılmama (nondisjunction) neden anöploidinin baskın kökenidir ve sıklığı neden anne yaşıyla birlikte artmaktadır?
- Yapısal bir yeniden düzenlenme ne zaman dengeli ve klinik olarak sessiz, ne zaman dengesiz ve patojenik olmaktadır?
- Gen dozajı dengesizliği, çoklu sistem fenotipine nasıl dönüşmektedir?
Anahtar kavramlar
- Anöploidi (trizomi, monozomi)
- Ayrılmama (Nondisjunction)
- Poliploidi
- Delesyon ve duplikasyon
- Resiprokal ve Robertsonian translokasyon
- Dengeli ve dengesiz yeniden düzenlenme
- Gen dozajı dengesizliği
- Mozaizm (Mosaicism)
Mekanizmalar
Sayısal anormallikler çoğunlukla ayrılmama (nondisjunction) — mayoz sırasında homolog kromozomların veya kardeş kromatitlerin ayrılamaması — sonucunda ortaya çıkmakta, fazla veya eksik kromozom içeren gametler oluşturmaktadır; döllenme sonrası hatalar mozaizm (mosaicism) üretmektedir. Yapısal anormallikler, kromozom kırılması ve sapkın onarım veya rekombinasyondan kaynaklanmakta, delesyonlar, duplikasyonlar, inversiyonlar ve translokasyonlar üretmektedir. Dengeli yeniden düzenlenmeler toplam genetik materyali korumakta ve taşıyıcıda genellikle klinik olarak sessiz kalmakla birlikte, dengesiz gametler oluşturabilmektedir; dengesiz yeniden düzenlenmeler gen dozajını değiştirmektedir. Fenotip genellikle etkilenen segment boyunca birçok genin eş zamanlı aşırı veya düşük ifadesini yansıtmaktadır; bu durum, yapısal varyasyonun fenotipik etkisine ilişkin analizlerde vurgulanmaktadır.
Klinik önem
Kromozomal anormallikler, tanınan birinci trimester gebelik kayıplarının ve iyi karakterize edilmiş çeşitli konjenital sendromların büyük bir kısmını oluşturmakta olup, bunların tespiti sitogenetik laboratuvarlarının temel bir işlevidir. Bu madde, referans amacıyla altta yatan biyolojiyi açıklamaktadır; bireylerin taramasını, tanısal testlerini veya klinik yönetimini yönlendirmemektedir.
Epidemiyoloji
Kromozomal anormallikler, spontan birinci trimester düşüklerinin tahmini çoğunluğunda ve dengeli ve dengesiz değişiklikler birleştirildiğinde canlı doğumların kabaca küçük bir yüzdesinde bulunmaktadır. Trizomi 21 (Down sendromu), sağkalımla uyumlu en yaygın otozomal anöploididir; cinsiyet kromozomu anöploidileri bireysel olarak daha az şiddetlidir. Ayrılmamanın (nondisjunction) anne yaşı ile ilişkisi tutarlı bir epidemiyolojik özelliktir.
Tarihçe
İnsan sitogenetiği, Tjio ve Levan'ın 1956'da insanların 46 kromozoma sahip olduğunu belirlemesiyle başlamıştır; birkaç yıl içinde trizomi 21, Down sendromunun nedeni olarak tanımlanmış ve başlıca cinsiyet kromozomu anöploidileri açıklanmıştır. Bantlama teknikleri ve daha sonra mikrodizi (microarray) ile moleküler karyotipleme, kromozomal anormalliklerin tespit edilebildiği çözünürlüğü giderek artırmıştır.
Öne çıkan isimler
- Joe Hin Tjio
- Albert Levan
- Jerome Lejeune
İlgili konular
Temel eserler
- tjio-levan-1956
- weischenfeldt-2013
- roizen-2003
Sıkça sorulan sorular
- Sayısal ve yapısal kromozomal anormallik arasındaki fark nedir?
- Sayısal bir anormallik, tüm kromozomların sayısını değiştirmektedir (örneğin, kromozom 21'in üç kopyasıyla trizomi 21), oysa yapısal bir anormallik, sayı aynı kalırken delesyonlar, duplikasyonlar, translokasyonlar veya inversiyonlar yoluyla bir veya daha fazla kromozomun mimarisini değiştirmektedir.
- Dengeli bir translokasyon, taşıyıcı sağlıklı olsa bile neden sorunlara yol açabilmektedir?
- Dengeli bir translokasyon, toplam genetik materyal miktarını normal tuttuğu için taşıyıcı genellikle etkilenmemektedir, ancak mayoz sırasında dengesiz miktarda kromozomal materyal içeren gametler üretebilmekte, bu da düşük veya etkilenmiş bir çocuk olasılığını artırmaktadır.