Hipoksi Sinyalizasyonu ve HIF Yolağı
Hipoksi sinyalizasyonu, hücrelerin düşük oksijeni algılayarak hayatta kalmak ve adapte olmak için fizyolojilerini yeniden programladıkları yoldur. Bu yolun ana düzenleyicileri, stabiliteleri oksijene bağımlı enzimler tarafından doğrudan kontrol edilen hipoksi ile indüklenebilir faktörler (HIF'ler) olarak bilinen transkripsiyon faktörleridir. Oksijen bol olduğunda HIF-alfa alt birimi hızla yıkılmaktadır; oksijen seviyesi düştüğünde ise stabilize olmakta ve anjiyogenez, eritropoez ve metabolik adaptasyon için genlerin transkripsiyonunu yönlendirmektedir.
Tanım
HIF yolağı, oksijene bağımlı prolil hidroksilasyonun HIF-alfa alt birimini normoksik koşullarda von Hippel-Lindau aracılı yıkım için işaretlediği, hipoksinin ise HIF-alfayı stabilize ederek HIF-beta ile dimerleşmesini ve oksijen homeostazı genlerinin transkripsiyonunu aktive etmesini sağladığı oksijen algılayıcı bir sinyal iletim sistemidir.
Kapsam
Bu madde, prolil hidroksilazlar ve von Hippel-Lindau ubikuitin ligazı etrafında odaklanan moleküler oksijen algılama mekanizmasını, HIF-1 ve ilişkili faktörlerin yapısını ve düzenlenmesini ve bunların kontrol ettiği adaptif transkripsiyonel programı kapsamaktadır. Bu, hücresel stres yanıtı sinyalizasyonu içinde metodolojik ve mekanistik bir referans olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Bir hücre, oksijen konsantrasyonunu dereceli bir transkripsiyonel yanıta nasıl dönüştürmektedir?
- HIF stabilitesini doğrudan moleküler oksijene bağımlı kılan enzimatik adım nedir?
- HIF hangi adaptif genleri aktive etmektedir ve bunlar oksijen homeostazını nasıl restore etmektedir?
Anahtar kavramlar
- Hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF-1/HIF-2)
- HIF-alfa ve HIF-beta (ARNT) alt birimleri
- Prolil hidroksilaz alan enzimleri (PHD'ler)
- von Hippel-Lindau (VHL) ubikuitin ligazı
- Hipoksi yanıt elementi (HRE)
- Eritropoietin ve VEGF indüksiyonu
- Glikolitik metabolik geçiş
Temel kuramlar
- Oksijene bağımlı prolil hidroksilasyonun oksijen sensörü olarak işlevi
- Prolil hidroksilaz enzimlerinin moleküler oksijeni bir substrat olarak kullanarak HIF-alfa üzerindeki spesifik prolinleri hidroksile ettiği ve böylece von Hippel-Lindau ubikuitin ligazı için tanıma bölgesi oluşturduğu model; reaksiyon oksijen gerektirdiğinden, hipoksik koşullarda hidroksilasyon hızı düşmekte ve HIF-alfa stabilize olmaktadır.
Mekanizmalar
Normoksik koşullar altında, prolil hidroksilaz alan enzimleri, moleküler oksijen ve 2-oksoglutaratı kullanarak HIF-alfa'nın oksijene bağımlı yıkım alanındaki korunmuş prolin kalıntılarını hidroksile etmektedir. Bir E3 ubikuitin ligaz kompleksinin parçası olan von Hippel-Lindau proteini, hidroksile edilmiş HIF-alfayı tanımakta ve proteazomal yıkım için hedeflemektedir, bu nedenle HIF-alfa seviyeleri çok düşük kalmaktadır. Oksijen seviyesi düştüğünde, hidroksilasyon yavaşlamakta, HIF-alfa yıkımdan kurtulmakta, birikmekte, çekirdeğe transloke olmakta ve konstitütif HIF-beta alt birimi ile dimerleşmektedir. Dimer, hipoksi yanıt elementlerine bağlanmakta ve eritropoietin, vasküler endotelyal büyüme faktörü ve glikolitik enzimleri içeren geniş bir programı aktive ederek oksijen iletimini artırmakta ve metabolizmayı oksijenden bağımsız enerji üretimine doğru kaydırmaktadır.
Klinik önem
HIF sinyalizasyonu, iskemi, anemi ve katı tümörlerin biyolojisinde merkezi bir rol oynamaktadır; bu durumlarda düşük oksijenli bölgeler, anjiyogenezi ve metabolik adaptasyonu teşvik etmek için yolağı aktive etmektedir ve germline VHL mutasyonu kalıtsal bir tümör sendromuna neden olmaktadır. Bu madde, söz konusu biyolojinin anlaşılmasını desteklemek amacıyla sinyalizasyon mekanizmasını açıklamaktadır; bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Bu yolak, 1980'lerin sonları ve 1990'ların başlarında eritropoietin regülasyonu üzerine yapılan çalışmalarla ortaya çıkmıştır; bu dönemde HIF-1, eritropoietin hipoksi yanıt elementine bağlanan faktör olarak tanımlanmıştır. Oksijen algılama mekanizması, 2001 yılı civarında, oksijene bağımlı prolil hidroksilasyonun HIF-alfayı von Hippel-Lindau aracılı yıkıma bağladığının keşfedilmesiyle açıklığa kavuşmuş ve VHL tümör baskılayıcısı ile oksijen homeostazı hakkındaki önceki gözlemleri birleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Gregg L. Semenza
- Peter J. Ratcliffe
- William G. Kaelin Jr.
- M. Celeste Simon
İlgili konular
Temel eserler
- jaakkola-2001
- semenza-2012
Sıkça sorulan sorular
- HIF yolağı oksijeni aslında nasıl algılamaktadır?
- Oksijen, HIF-alfayı yıkım için işaretleyen prolil hidroksilaz enzimleri için gerekli bir substrattır; oksijen az olduğunda bu enzimler yavaş çalışmakta, HIF-alfa artık yıkılmamakta ve hipoksiye adaptif genleri açmak için birikmektedir.
- HIF stabilize olduktan sonra ne yapmaktadır?
- Stabilize olmuş HIF-alfa, HIF-beta ile eşleşmekte ve kırmızı kan hücresi üretimini ve kan damarı büyümesini artıran, metabolizmayı glikolize doğru kaydıran genlerin transkripsiyonunu aktive ederek dokunun sınırlı oksijenle başa çıkmasına yardımcı olmaktadır.