Safra Asidi Sentezi ve Enterohepatik Dolaşım
Safra asitleri, karaciğerde kolesterolden sentezlenen, diyet yağlarını emülsifiye eden ve sinyal molekülleri olarak işlev gören amfipatik moleküllerdir. Safraya salgılanıp bağırsağa bırakıldıktan sonra, çoğu yeniden emilir ve karaciğere geri döner — bu döngüye enterohepatik dolaşım denir — böylece nispeten küçük bir havuz, her gün çok sayıda döngü yapar ve net kaybı çok az olmaktadır.
Tanım
Safra asidi sentezi, kolesterolün enzimatik yollarla karaciğerde safra asitlerine dönüşümüdür; enterohepatik dolaşım ise salgılanan safra asitlerinin distal ince bağırsaktan yeniden emilerek tekrar kullanılmak üzere karaciğere geri taşındığı geri dönüşüm döngüsüdür.
Kapsam
Bu konu, kolesterolün birincil safra asitlerine dönüşümünü, konjugasyon ve salgılanmayı, ikincil safra asitlerine bağırsak modifikasyonunu, ileal ve hepatik yeniden emilimi ve safra asidi havuzunu stabil tutan geri bildirim düzenlemesini kapsamaktadır. Safra asidi fizyolojisini, biliyer hastalıklar için temel bilimsel bir zemin olarak ele almakta, klinik yönetim olarak değil.
Temel sorular
- Kolesterol birincil safra asitlerine nasıl dönüştürülmektedir ve hangi enzimler bu hızı kontrol etmektedir?
- Safra asitleri nasıl konjuge edilmekte, salgılanmakta ve bağırsak bakterileri tarafından ikincil safra asitlerine dönüştürülmektedir?
- Safra asitleri nasıl yeniden emilmekte ve karaciğere geri dönmekte, havuz boyutu nasıl düzenlenmektedir?
- Nükleer reseptörler aracılığıyla geri bildirim, safra asidi sentezini nasıl dengede tutmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Klasik (nötr) ve alternatif (asidik) sentez yolları
- Hız sınırlayıcı enzim olarak Kolesterol 7-alfa-hidroksilaz (CYP7A1)
- Birincil ve ikincil safra asitleri
- Glisin ve taurin ile konjugasyon
- İleal apikal sodyum bağımlı safra asidi taşıyıcısı (ASBT)
- Farnesoid X reseptörü (FXR) ve FGF19 geri bildirimi
- Safra asidi havuzu ve geri dönüşüm sıklığı
Mekanizmalar
Klasik yolda, kolesterol 7-alfa-hidroksilaz (CYP7A1), kolesterolü birincil safra asitleri olan kolik asit ve kenodeoksikolik aside dönüştüren hız sınırlayıcı adımı başlatmaktadır; alternatif (asidik) bir yol da bu sürece katkıda bulunmaktadır. Safra asitleri glisin veya taurin ile konjuge edilmekte, kanaliküler membrandan safraya salgılanmakta ve bağırsağa iletilmektedir; burada bakteriler onları dekonjuge edip dehidroksile ederek deoksikolik asit ve litokolik asit gibi ikincil safra asitlerine dönüştürmektedir. Terminal ileumdaki apikal sodyum bağımlı safra asidi taşıyıcısı, havuzun çoğunu geri kazanmakta ve bu kısım portal kan yoluyla karaciğere geri dönmektedir. Safra asitleri, nükleer reseptör FXR için ligand görevi görmektedir; bu reseptör — bağırsak FGF19 sinyalizasyonu ile birlikte — CYP7A1'i baskılamakta ve böylece daha fazla sentezi sınırlamak için geri bildirim sağlamakta, öğün başına birkaç kez geri dönen stabil bir havuzun korunmasını sağlamaktadır.
Klinik önem
Safra asidi fizyolojisi, kolestatik sendromların, ileal hastalık veya rezeksiyon sonrası safra asidi diyarelerinin ve safra taşı oluşumunun temelini oluşturmaktadır ve safra asidi bazlı ve FXR hedefli tedavilerin hedefidir. Bu madde, söz konusu durumların bozduğu normal biyolojiyi açıklamaktadır; bir referans materyalidir ve bireysel tanı veya tedaviyi yönlendirmemektedir.
Tarihçe
Başlıca safra asitlerinin yapıları yirminci yüzyılın başlarında aydınlatılmıştır; bu çalışma için Heinrich Wieland takdir görmüştür. Bağırsaktan emilen safra asitlerinin hepatik geri alımı ile enterohepatik dolaşım kavramı ise yüzyıl ortası fizyolojisi aracılığıyla geliştirilmiştir. CYP7A1'in hız sınırlayıcı enzim olarak ve FXR'ın bir safra asidi reseptörü olarak daha sonra tanımlanması, bu yolu geri bildirim düzenlemesiyle ilişkilendirmiştir.
İlgili konular
Temel eserler
- russell-2003
- chiang-2009
- dawson-2009
Sıkça sorulan sorular
- Birincil ve ikincil safra asitleri arasındaki fark nedir?
- Birincil safra asitleri (kolik asit ve kenodeoksikolik asit) karaciğerde doğrudan kolesterolden sentezlenirken, ikincil safra asitleri (deoksikolik asit ve litokolik asit gibi) bağırsak bakterileri birincil asitleri kimyasal olarak modifiye ettiğinde üretilmektedir.
- Vücut, safra asidi havuzunun tükenmesini nasıl önlemektedir?
- Salgılanan safra asitlerinin yaklaşık yüzde doksan beşi terminal ileumda yeniden emilmekte ve enterohepatik dolaşım yoluyla karaciğere geri dönmektedir; bu nedenle karaciğerin yalnızca dışkıyla kaybedilen küçük kısmı yerine koyacak kadar sentez yapması gerekmektedir.