İnfluenza ve HIV'de Antiviral Direnç
İnfluenza ve HIV'de antiviral direnç, bu virüslerin kendilerini hedef alan ilaçlara karşı duyarlılıklarını kaybetmesi durumunu ifade etmektedir. Her iki virüs de hızla ve düşük doğrulukla çoğalmakta, ilaç baskısının dirençli varyantları seçtiği çeşitli popülasyonlar oluşturmaktadır. İnfluenza'da bu, nöraminidaz veya polimeraz hedeflerindeki mutasyonlar şeklinde görülürken, HIV'de ise ters transkriptaz, proteaz ve integraz boyunca mutasyonlar şeklinde ortaya çıkmaktadır. Bu iki virüs, antiviral direncin klasik öğretim örnekleri olarak kabul edilmektedir.
Tanım
İnfluenza ve HIV'de antiviral direnç, ilaç baskısı altında ilacın hedef proteinindeki direnç mutasyonlarının seçilmesiyle ortaya çıkan, virüsün antiviral veya antiretroviral ilaçlara karşı duyarlılığında genetik olarak kodlanmış azalmayı ifade etmektedir.
Kapsam
Bu konu, antiviral direncin nasıl ortaya çıktığını, nasıl tespit edildiğini ve popülasyon düzeyinde kavramsal olarak nasıl yönetildiğini göstermek amacıyla influenza ve HIV'i kullanmaktadır. Başlıca ilaç sınıflarının hedeflerini, direnç kazandıran mutasyonları ve bulaşan (transmitted) ile edinilmiş (acquired) direnç arasındaki ayrımı kapsamaktadır. Bu metin, antiviral tedavi seçimine yönelik bir rehber olmayıp, mikrobiyoloji ve antimikrobiyal direnç üzerine bir referans niteliği taşımaktadır.
Temel sorular
- Hata eğilimli replikasyon ve büyük popülasyon boyutları, influenza ve HIV'i neden dirence yatkın hale getirmektedir?
- Her bir virüste dirence yol açan ilaç hedefleri ve mutasyonlar nelerdir?
- Bulaşan (birincil) ve edinilmiş (ikincil) ilaç direnci arasındaki fark nedir?
Anahtar kavramlar
- Viral kuazitürler ve seçilim altındaki mutasyon
- Nöraminidaz inhibitör direnci (örn. H275Y)
- Adamantane direnci (M2 iyon kanalı)
- Ters transkriptaz, proteaz ve integraz inhibitör direnci
- Bulaşan ve edinilmiş ilaç direnci
- Genotipik direnç testi
- Kombinasyon tedavisi ve dirence karşı genetik bariyer
- Tedaviye uyum ve direnç seçilimi
Mekanizmalar
Hem influenza hem de HIV, düşük doğrulukla çoğalmakta ve çok sayıda yavru virüs üretmektedir; bu nedenle önceden var olan ve yeni ortaya çıkan varyantlar bol miktarda bulunmaktadır. Antiviral ilaçlar daha sonra direnç mutasyonları taşıyanları seçmektedir. İnfluenza'da, nöraminidaz inhibitör direncini, N1 alt tipindeki H275Y gibi nöraminidaz sübstitüsyonları oluştururken, eski adamantane'lerin kullanımı yaygın M2 iyon kanalı direnci nedeniyle sınırlanmaktadır (Moscona 2005; De Clercq 2016). HIV'de ise direnç mutasyonları, ilgili ilaç sınıflarının ters transkriptaz, proteaz ve integraz hedeflerinde birikmektedir. Kombinasyon antiretroviral tedavisi, birden fazla eşzamanlı mutasyon gerektirerek dirence karşı genetik bariyeri yükseltmektedir; bu nedenle çoklu ilaç rejimleri ve iyi uyum, kalıcı baskılamanın merkezinde yer almaktadır (Arts 2012; De Clercq 2016).
Klinik önem
Direnç, influenza antivirallerinin nasıl stoklandığını ve antiretroviral rejimlerin popülasyon düzeyinde nasıl tasarlandığını ve izlendiğini, ayrıca sürveyansta direnç testinin rolünü şekillendirmektedir (De Clercq 2016; Arts 2012). Bu madde, referans ve eğitim amaçlı ilkeleri ve mekanizmaları açıklamaktadır; güncel klinik kılavuzlara ve direnç testine bağlı olan rejim seçimi, dozaj veya bireyselleştirilmiş tedavi önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
İnfluenza antiviral direnci, 2009 öncesinde mevsimsel H1N1'de yaygın oseltamivir direncinin görüldüğü bir sezon da dahil olmak üzere dalgalar halinde ortaya çıkmıştır; bu durum, nöraminidaz inhibitör duyarlılığının küresel düzeyde sürekli izlenmesini teşvik etmiştir (Moscona 2005; De Clercq 2016). HIV'de ise hem bulaşan (transmitted) hem de edinilmiş (acquired) ilaç direnci dünya genelinde izlenmektedir, çünkü bunlar birinci basamak antiretroviral tedavinin kalıcılığını ve popülasyon düzeyindeki rejim seçimini etkilemektedir (Arts 2012).
Tarihçe
Direnç, kullanıma giren her ardışık antiviral sınıf için tanınmıştır: influenza'da adamantane'ler, ardından nöraminidaz inhibitörleri; HIV'de ise ters transkriptaz, proteaz ve integraz inhibitörleri. 1990'larda tek ajanlı tedaviden kombinasyon antiretroviral tedavisine geçiş, büyük ölçüde HIV ilaç direncine karşı genetik bariyeri yükseltme ihtiyacından kaynaklanmıştır (Arts 2012; De Clercq 2016).
Öne çıkan isimler
- Anne Moscona
- Erik De Clercq
- Eric J. Arts
- Daria J. Hazuda
İlgili konular
Temel eserler
- moscona-2005
- declercq-2016
- arts-hazuda-2012
Sıkça sorulan sorular
- İnfluenza ve HIV neden antiviral dirence özellikle yatkındır?
- Her iki virüs de hızla çoğalmakta ve genomlarını çok sayıda hatayla kopyalayarak büyük, genetik olarak çeşitli popülasyonlar üretmektedir. Antiviral bir ilaç mevcut olduğunda, direnç mutasyonları taşıyan varyantlar seçilmekte ve baskın hale gelebilmektedir.
- HIV neden ilaç kombinasyonlarıyla tedavi edilmektedir?
- Kombinasyon antiretroviral tedavisi, aynı anda birkaç viral proteini hedef almaktadır; bu nedenle virüsün kaçabilmesi için birden fazla eşzamanlı mutasyona ihtiyacı olacaktır. Bu daha yüksek genetik bariyer, iyi uyumla birlikte, kalıcı viral baskılamayı mümkün kılmaktadır; spesifik rejim seçimleri, bu referans maddesinin değil, klinik kılavuzların konusudur.