การควบคุมการแสดงออกของเอนไซม์ในระดับการถอดรหัส

การควบคุมการแสดงออกของเอนไซม์ในระดับการถอดรหัส คือการควบคุมปริมาณเอนไซม์ที่เซลล์สร้างขึ้น โดยการปรับการถอดรหัสของยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์นั้นๆ ด้วยการเพิ่มหรือลดการทำงานของยีนเอนไซม์เพื่อตอบสนองต่อสัญญาณทางโภชนาการ ฮอร์โมน และการพัฒนา เซลล์จะเปลี่ยนแปลงปริมาณเอนไซม์ที่มีอยู่ภายในเวลาหลายชั่วโมง แทนที่จะเป็นวินาที ซึ่งเป็นการเสริมการควบคุมกิจกรรมอย่างรวดเร็วด้วยกลไก allostery และการปรับเปลี่ยนแบบโควาเลนต์

Definition

การควบคุมการแสดงออกของเอนไซม์ในระดับการถอดรหัส คือการควบคุมปริมาณเอนไซม์ที่ทำได้โดยการควบคุมอัตราการถอดรหัสของยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ โดยทั่วไปผ่านปัจจัยการถอดรหัสที่จับกับองค์ประกอบ DNA ควบคุม และผ่านสถานะของโครมาตินของยีนเหล่านั้น ซึ่งจะกำหนดปริมาณโปรตีนเอนไซม์ที่ถูกสังเคราะห์ขึ้น

Scope

บทความนี้ครอบคลุมหลักการของการควบคุมปริมาณเอนไซม์ผ่านการแสดงออกของยีน รวมถึงปัจจัยการถอดรหัส (transcription factors) องค์ประกอบตอบสนอง (response elements) สถานะของโครมาติน (chromatin state) และช่วงเวลาที่ช้ากว่าของการควบคุมนี้เมื่อเทียบกับกลไกหลังการแปลรหัส (post-translational mechanisms) นี่คือหัวข้ออ้างอิงในการควบคุมเอนไซม์และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกหรือการรักษาใดๆ

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสของยีนเอนไซม์ควบคุมเมตาบอลิซึมได้อย่างไร?
• เหตุใดการควบคุมการถอดรหัสจึงช้ากว่าการควบคุมแบบ allosteric หรือแบบโควาเลนต์?
• ปัจจัยการถอดรหัสรับรู้สถานะเมตาบอลิซึมและปรับการสังเคราะห์เอนไซม์ได้อย่างไร?
• โครงสร้างโครมาตินมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนเอนไซม์อย่างไร?

Key concepts

• ปัจจัยการถอดรหัสและองค์ประกอบตอบสนอง
• ยีนเอนไซม์ที่เหนี่ยวนำได้เทียบกับยีนเอนไซม์ที่แสดงออกตลอดเวลา
• การควบคุมย้อนกลับของปริมาณเอนไซม์
• การปรับเปลี่ยนโครมาตินและการเข้าถึง
• การเหนี่ยวนำด้วยฮอร์โมนและโภชนาการ
• ช่วงเวลาที่ช้าเมื่อเทียบกับการควบคุมหลังการแปลรหัส

Key theories

การถอดรหัสเอนไซม์เมตาบอลิซึมที่ถูกควบคุมด้วยสเตอรอล

Brown และ Goldstein แสดงให้เห็นว่าปัจจัยการถอดรหัส SREBP ถูกยึดไว้ในเยื่อหุ้มเซลล์และถูกปล่อยออกมาโดยการสลายโปรตีนที่ถูกควบคุมเมื่อระดับสเตอรอลต่ำ จากนั้นจะกระตุ้นการถอดรหัสของยีนสำหรับเอนไซม์สังเคราะห์คอเลสเตอรอลและกรดไขมัน ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการควบคุมย้อนกลับของปริมาณเอนไซม์ในระดับการถอดรหัส

Mechanisms

เพื่อเปลี่ยนแปลงปริมาณเอนไซม์ที่มีอยู่ เซลล์จะควบคุมการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้อง ปัจจัยการถอดรหัสที่จำเพาะต่อลำดับจะจับกับองค์ประกอบ DNA ควบคุมใกล้กับยีน และดึงดูดหรือขัดขวางกลไกการถอดรหัส ซึ่งจะเพิ่มหรือลดการผลิต messenger RNA และดังนั้นจึงลดหรือเพิ่มโปรตีนเอนไซม์ ปัจจัยเหล่านี้มักทำหน้าที่เป็นเซ็นเซอร์: ฮอร์โมน สารอาหาร และเมตาบอไลต์จะเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของพวกมัน เช่นในระบบ SREBP ซึ่งระดับสเตอรอลที่ต่ำจะกระตุ้นการสลายโปรตีนที่ถูกควบคุม ซึ่งจะปล่อยปัจจัยการถอดรหัสที่ทำงานอยู่เพื่อเปิดใช้งานเอนไซม์สังเคราะห์ไขมัน การเข้าถึงยีนเอนไซม์ยังถูกควบคุมโดยการปรับเปลี่ยนโครมาติน ซึ่งจะเปิดหรือปิดบริเวณ DNA เพื่อการถอดรหัส เนื่องจากการควบคุมนี้ต้องอาศัยการสังเคราะห์และการหมุนเวียนของ mRNA และโปรตีน จึงทำงานภายในเวลาหลายชั่วโมงและปรับระดับเอนไซม์ในสภาวะคงที่สำหรับการเปลี่ยนแปลงความต้องการที่ยั่งยืน การควบคุมการแปลรหัสที่อยู่ถัดไปจะเพิ่มระดับเพิ่มเติมในอัตราการสังเคราะห์โปรตีน

Clinical relevance

การปรับตัวของฮอร์โมนและเมตาบอลิซึมหลายอย่าง และการออกฤทธิ์ของยาหลายชนิด ทำงานโดยการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสของยีนเอนไซม์ ดังนั้นการควบคุมนี้จึงเป็นพื้นฐานสำหรับชีวเคมีทางการแพทย์ บทความนี้อธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษา

History

การสังเคราะห์เอนไซม์ที่ถูกควบคุมได้รับการยืนยันครั้งแรกในแบคทีเรียผ่านการศึกษาโอเปรอนที่เหนี่ยวนำได้และยับยั้งได้ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการถอดรหัสของยีนสามารถเปิดหรือปิดได้เพื่อตอบสนองต่อสารอาหาร ในยูคาริโอต การค้นพบปัจจัยการถอดรหัสและองค์ประกอบตอบสนองที่จำเพาะได้ขยายหลักการนี้ไปสู่การควบคุมเอนไซม์เมตาบอลิซึม ซึ่งเป็นตัวอย่างโดยวิถี SREBP ของ Brown และ Goldstein การรับรู้การปรับเปลี่ยนโครมาติน ซึ่งสังเคราะห์โดย Kouzarides ได้เพิ่มชั้นเอพิเจเนติกส์ ในขณะที่งานเกี่ยวกับการเริ่มต้นการแปลรหัสได้ขยายภาพรวมของวิธีการกำหนดปริมาณเอนไซม์

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Tony Kouzarides
• Nahum Sonenberg

Seminal works

• brown-goldstein-1997
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

การควบคุมการถอดรหัสแตกต่างจากการควบคุมแบบ allosteric ของเอนไซม์อย่างไร?

การควบคุมแบบ allosteric จะเปลี่ยนกิจกรรมของโมเลกุลเอนไซม์ที่มีอยู่แล้วภายในไม่กี่วินาที ในขณะที่การควบคุมการถอดรหัสจะเปลี่ยนจำนวนโมเลกุลเอนไซม์ที่เซลล์สร้างขึ้น โดยทำงานภายในเวลาหลายชั่วโมง

เอนไซม์ที่เหนี่ยวนำได้คืออะไร?

เป็นเอนไซม์ที่ยีนของมันจะถูกถอดรหัสและแปลรหัสก็ต่อเมื่อมีสัญญาณจำเพาะเท่านั้น ดังนั้นเซลล์จะผลิตเอนไซม์เมื่อจำเป็นเท่านั้น ไม่ใช่ตลอดเวลา