การทดสอบความเป็นพิษแบบกึ่งเรื้อรังและเรื้อรัง

การทดสอบความเป็นพิษแบบกึ่งเรื้อรังและเรื้อรังเป็นการให้สัตว์สัมผัสสารซ้ำๆ เป็นระยะเวลานาน เพื่อตรวจหาผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์แบบสะสม เฉพาะอวัยวะ และที่เกิดขึ้นล่าช้า ซึ่งการสัมผัสเพียงครั้งเดียวอาจตรวจไม่พบ โดยทั่วไป การศึกษาแบบกึ่งเรื้อรังจะดำเนินการในช่วงเวลาหนึ่งของอายุขัย (โดยทั่วไปประมาณ 90 วันในสัตว์ฟันแทะ) ในขณะที่การศึกษาแบบเรื้อรังจะครอบคลุมช่วงเวลาส่วนใหญ่ของอายุขัย และทั้งสองแบบมีความสำคัญต่อการประมาณระดับการสัมผัสที่ต่ำกว่า ซึ่งไม่พบผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์

Definition

การทดสอบความเป็นพิษแบบกึ่งเรื้อรังและเรื้อรังประกอบด้วยการศึกษาแบบให้ยาซ้ำ ซึ่งมีการให้สารเป็นเวลาหลายสัปดาห์จนถึงเกือบตลอดอายุขัยของสัตว์ เพื่อระบุอวัยวะเป้าหมายของความเป็นพิษ และเพื่อประมาณความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง รวมถึงระดับที่ไม่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้ (NOAEL) ซึ่งใช้ในการประเมินตามกฎระเบียบ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมเหตุผลของการทดสอบแบบให้ยาซ้ำ ความแตกต่างระหว่างระยะเวลากึ่งเฉียบพลัน กึ่งเรื้อรัง และเรื้อรัง จุดสิ้นสุดที่ตรวจสอบ (อาการทางคลินิก เคมีคลินิก พยาธิวิทยาเนื้อเยื่อ) และการหาจุดอ้างอิง เช่น NOAEL และปริมาณเกณฑ์มาตรฐาน เป็นหัวข้อระเบียบวิธีวิจัยและไม่มีระเบียบการทดสอบหรือเกณฑ์ความปลอดภัยเฉพาะสาร

Core questions

• อวัยวะและระบบใดบ้างที่ได้รับผลกระทบจากการสัมผัสซ้ำๆ และในปริมาณเท่าใด?
• ปริมาณสูงสุดที่ไม่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้คือเท่าใด (NOAEL)?
• ผลกระทบสะสมหรือเปลี่ยนแปลงอย่างไรเมื่อระยะเวลาการสัมผัสเพิ่มขึ้น?
• การค้นพบจากการให้ยาซ้ำถูกนำมาใช้เพื่อหาค่าอ้างอิงสำหรับการสัมผัสของมนุษย์ได้อย่างไร?

Key concepts

• การสัมผัสแบบให้ยาซ้ำ
• ระยะเวลากึ่งเฉียบพลัน กึ่งเรื้อรัง และเรื้อรัง
• ระดับที่ไม่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้ (NOAEL)
• ระดับต่ำสุดที่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้ (LOAEL)
• การสร้างแบบจำลองปริมาณเกณฑ์มาตรฐาน
• ความเป็นพิษต่ออวัยวะเป้าหมายและพยาธิวิทยาเนื้อเยื่อ
• ปัจจัยความไม่แน่นอน (ความปลอดภัย)

Mechanisms

การศึกษาแบบให้ยาซ้ำจะให้ยาในปริมาณที่แตกต่างกันแก่กลุ่มสัตว์ในช่วงเวลาที่กำหนด และตรวจสอบจุดสิ้นสุดหลายประการ ได้แก่ น้ำหนักตัวและการบริโภคอาหาร โลหิตวิทยาและเคมีคลินิก น้ำหนักอวัยวะ และพยาธิวิทยาเนื้อเยื่ออย่างละเอียด โดยการเปรียบเทียบกลุ่มที่ได้รับยากับกลุ่มควบคุม นักวิจัยจะระบุอวัยวะเป้าหมายของความเป็นพิษและความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง ปริมาณสูงสุดที่ไม่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ (NOAEL) และปริมาณต่ำสุดที่มีผลกระทบ (LOAEL) เป็นจุดยึดของการประเมิน; ปัจจุบัน การสร้างแบบจำลองปริมาณเกณฑ์มาตรฐาน (benchmark dose modelling) จะใช้ข้อมูลความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองทั้งหมดเพื่อประมาณระดับผลกระทบที่กำหนดด้วยช่วงความเชื่อมั่น ซึ่งเป็นจุดอ้างอิงที่มีพื้นฐานทางสถิติที่แข็งแกร่งยิ่งขึ้น จุดอ้างอิงที่เลือกจะถูกหารด้วยปัจจัยความไม่แน่นอนเพื่อหาค่าแนวทางสำหรับมนุษย์

Clinical relevance

ข้อมูลความเป็นพิษจากการให้ยาซ้ำเป็นพื้นฐานของปริมาณอ้างอิง ปริมาณที่ยอมรับได้ต่อวัน และส่วนต่างความปลอดภัยที่หน่วยงานกำกับดูแลนำไปใช้กับยา สารเติมแต่งอาหาร และสารเคมีในสิ่งแวดล้อม การทำความเข้าใจว่าจุดอ้างอิงเหล่านี้ได้มาอย่างไรจะช่วยสนับสนุนการประเมินหลักฐานความปลอดภัยอย่างมีวิจารณญาณ เนื้อหานี้เป็นการอธิบายระเบียบวิธีทดสอบและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการกำหนดขีดจำกัดการสัมผัสส่วนบุคคลหรือการตัดสินใจทางคลินิก

Evidence & guidelines

การทดสอบแบบให้ยาซ้ำได้รับการกำหนดมาตรฐานผ่านแนวทางการทดสอบของ OECD ที่สอดคล้องกัน ซึ่งครอบคลุมระยะเวลาตั้งแต่ 28 วัน (กึ่งเฉียบพลัน) ถึง 90 วัน (กึ่งเรื้อรัง เช่น TG 408) ไปจนถึงการศึกษาแบบเรื้อรังและการศึกษารวมแบบเรื้อรัง/การก่อมะเร็ง (เช่น TG 452, TG 453) พร้อมด้วยแนวทางคู่ขนานสำหรับยาภายใต้ ICH การหาจุดเริ่มต้นได้เปลี่ยนจาก NOAEL ไปสู่แนวทางปริมาณเกณฑ์มาตรฐาน และแนวทางเหล่านี้ได้รับการปรับปรุงเป็นระยะ รายงานของ National Research Council ในปี 2007 ได้ตั้งคำถามเกี่ยวกับการพึ่งพาการทดสอบทางชีวภาพในสัตว์ฟันแทะตลอดชีวิตในระยะยาว และเสนอทางเลือกอื่นที่อิงกลไก

History

การทดสอบทางชีวภาพในสัตว์แบบให้ยาซ้ำได้รับการจัดตั้งขึ้นในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ในฐานะวิธีการหลักในการตรวจหาผลกระทบที่ปรากฏขึ้นเมื่อมีการสัมผัสเป็นเวลานานเท่านั้น และได้รับการประสานงานอย่างต่อเนื่องผ่านแนวทางการทดสอบของ OECD และอื่นๆ NOAEL กลายเป็นจุดอ้างอิงมาตรฐานสำหรับการกำหนดขีดจำกัดการสัมผัสของมนุษย์ ซึ่งต่อมาเสริมด้วยการสร้างแบบจำลองปริมาณเกณฑ์มาตรฐาน ลักษณะของการศึกษาแบบเรื้อรังที่ต้องใช้ทรัพยากรมากและใช้เวลานาน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการทดสอบทางชีวภาพการก่อมะเร็งตลอดชีวิต เป็นแรงจูงใจสำคัญในการพัฒนาทางเลือกอื่นที่สั้นลงและอิงกลไก ซึ่งได้รับการสนับสนุนในวิสัยทัศน์ของ National Research Council ปี 2007

Debates

NOAEL หรือปริมาณเกณฑ์มาตรฐาน ควรเป็นจุดเริ่มต้นมาตรฐานหรือไม่?

NOAEL มีข้อจำกัดโดยขึ้นอยู่กับปริมาณที่ทดสอบจริงและกำลังของการศึกษา ในขณะที่การสร้างแบบจำลองปริมาณเกณฑ์มาตรฐานใช้เส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองทั้งหมดและให้ช่วงความเชื่อมั่น หลายหน่วยงานในปัจจุบันนิยมปริมาณเกณฑ์มาตรฐานเมื่อข้อมูลเอื้ออำนวย แม้ว่า NOAEL ยังคงมีการใช้อย่างแพร่หลาย

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

การทดสอบความเป็นพิษแบบกึ่งเรื้อรังและเรื้อรังแตกต่างกันอย่างไร?

ความแตกต่างคือระยะเวลาสัมพัทธ์กับอายุขัยของสัตว์ การศึกษาแบบกึ่งเรื้อรังจะให้สัตว์สัมผัสสารในช่วงเวลาหนึ่งของอายุขัย (โดยทั่วไปประมาณ 90 วันในสัตว์ฟันแทะ) ในขณะที่การศึกษาแบบเรื้อรังจะครอบคลุมช่วงเวลาส่วนใหญ่ของอายุขัยเพื่อตรวจหาผลกระทบที่พัฒนาช้า

NOAEL คืออะไร?

ระดับที่ไม่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้ (NOAEL) คือปริมาณสูงสุดที่ทดสอบแล้วไม่พบผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติหรือทางชีวภาพ เป็นจุดอ้างอิงที่ได้จากการศึกษา ไม่ใช่ระดับการสัมผัสที่ปลอดภัยที่รับประกันสำหรับแต่ละบุคคล