เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์เชิงประชากร

เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์เชิงประชากร หรือที่มักเรียกโดยย่อว่า popPK/PD คือการศึกษาว่าการได้รับยาและการตอบสนองต่อยาแตกต่างกันไปในประชากรอย่างไร และอะไรคือปัจจัยที่อธิบายความแตกต่างนั้น โดยใช้แบบจำลองผลกระทบผสมแบบไม่เชิงเส้น (nonlinear mixed-effects models) เพื่อประมาณค่าพารามิเตอร์ทั่วไป อิทธิพลของตัวแปรอธิบาย (covariates) และความแปรปรวนแบบสุ่มทั้งระหว่างและภายในบุคคล จากข้อมูลที่รวบรวมจากผู้ป่วยจำนวนมาก

Definition

เภสัชจลนศาสตร์-เภสัชพลศาสตร์เชิงประชากร คือการวิเคราะห์ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์จากประชากรโดยใช้แบบจำลองผลกระทบผสมแบบไม่เชิงเส้น ซึ่งประมาณค่าพารามิเตอร์ทั่วไป (ผลกระทบแบบคงที่) ความสัมพันธ์ของตัวแปรอธิบาย และความแปรปรวนระหว่างบุคคลและส่วนที่เหลือ (ผลกระทบแบบสุ่ม) ไปพร้อมกัน

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมโครงสร้างของแบบจำลองเชิงประชากร การแยกผลกระทบแบบคงที่ (fixed effects) ผลกระทบของตัวแปรอธิบาย (covariate effects) และผลกระทบแบบสุ่ม (random effects) รวมถึงบทบาทของแบบจำลองเหล่านี้ในฐานะรากฐานเชิงปริมาณสำหรับการให้ยาเฉพาะบุคคล เป็นหัวข้อทางระเบียบวิธีวิจัยและไม่ได้ให้เป้าหมายการได้รับยาเฉพาะ หรือคำแนะนำในการรักษา

Core questions

• ค่าทั่วไปของพารามิเตอร์เภสัชจลนศาสตร์หรือเภสัชพลศาสตร์ในประชากรคืออะไร?
• ตัวแปรอธิบายใดที่อธิบายส่วนหนึ่งของความแปรปรวนในการได้รับยาหรือการตอบสนอง?
• มีความแปรปรวนที่ยังไม่สามารถอธิบายได้มากน้อยเพียงใดทั้งระหว่างและภายในบุคคล?
• จะรวมข้อมูลที่กระจัดกระจายจากผู้ป่วยจำนวนมากเข้าเป็นแบบจำลองเดียวได้อย่างไร?

Key concepts

• ผลกระทบแบบคงที่และพารามิเตอร์ทั่วไป
• ความสัมพันธ์ของตัวแปรอธิบาย
• ความแปรปรวนระหว่างบุคคล
• ความแปรปรวนส่วนที่เหลือ
• แบบจำลองโครงสร้างและสถิติ
• การประมาณค่าข้อมูลที่กระจัดกระจาย
• การประเมินและการรับรองแบบจำลอง

Key theories

การสร้างแบบจำลองผลกระทบผสมแบบไม่เชิงเส้น

กรอบงานทางสถิติที่ประมาณค่าผลกระทบแบบคงที่ (พารามิเตอร์ทั่วไปและความสัมพันธ์ของตัวแปรอธิบาย) และผลกระทบแบบสุ่ม (ความแปรปรวนระหว่างบุคคลและความแปรปรวนส่วนที่เหลือ) ไปพร้อมกัน ทำให้สามารถเรียนรู้โครงสร้างประชากรได้แม้จากข้อมูลที่กระจัดกระจายและไม่สมดุล

Mechanisms

แบบจำลองเชิงประชากรประกอบด้วยส่วนโครงสร้างที่อธิบายแนวโน้มทั่วไปของความเข้มข้นหรือผลกระทบเมื่อเวลาผ่านไป ส่วนตัวแปรอธิบายที่เชื่อมโยงพารามิเตอร์กับลักษณะเฉพาะ เช่น น้ำหนัก อายุ การทำงานของอวัยวะ หรือพันธุกรรม และส่วนสถิติที่แบ่งความแปรปรวนที่ยังไม่สามารถอธิบายได้ออกเป็นความแปรปรวนระหว่างบุคคลและความแปรปรวนส่วนที่เหลือ พารามิเตอร์จะถูกประมาณโดยการปรับแบบจำลองให้เข้ากับข้อมูลที่รวบรวมจากผู้ป่วยหลายราย ซึ่งช่วยให้แม้แต่ตัวอย่างข้อมูลที่กระจัดกระจายต่อบุคคลก็สามารถนำมาใช้ได้ มีการใช้แผนภาพวินิจฉัย การตรวจสอบโดยใช้การจำลอง และแนวปฏิบัติการควบคุมคุณภาพ เพื่อประเมินว่าแบบจำลองอธิบายข้อมูลได้อย่างเพียงพอหรือไม่ แบบจำลองที่ได้จะให้ข้อมูลประชากรเบื้องต้น (population prior) ซึ่งวิธีการให้ยาเฉพาะบุคคลและวิธีการให้ยาแบบเบย์เซียนใช้เป็นพื้นฐาน

Clinical relevance

แบบจำลอง PK/PD เชิงประชากรเป็นพื้นฐานในการหาปริมาณความแปรปรวนของการได้รับยาและการตอบสนองต่อยาสำหรับการวิจัย การพัฒนายา และการออกแบบกลยุทธ์การให้ยา เนื้อหานี้อธิบายระเบียบวิธีแบบจำลอง โดยระบุลักษณะว่าการได้รับยาแตกต่างกันไปอย่างไร และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับเป้าหมายการให้ยาเฉพาะ หรือการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

แนวปฏิบัติที่ดีที่สุดสำหรับการสร้างและการรายงานผลการวิเคราะห์เชิงประชากรได้อธิบายไว้ในแนวทางการควบคุมคุณภาพสำหรับการวิเคราะห์ popPK/PD และในบทเรียนสำหรับซอฟต์แวร์การประมาณค่าที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในสาขานี้ ซึ่งเสริมระเบียบวิธีพื้นฐานที่กำหนดขึ้นสำหรับเภสัชจลนศาสตร์และพลศาสตร์เชิงประชากร

History

เภสัชจลนศาสตร์เชิงประชากรเกิดขึ้นจากงานของ Sheiner และคณะในช่วงทศวรรษ 1970 เกี่ยวกับการประมาณค่าเภสัชจลนศาสตร์รายบุคคลจากข้อมูลประจำวัน และแนวทางผลกระทบผสมได้รับการกำหนดและเป็นที่นิยมผ่านซอฟต์แวร์การประมาณค่าเฉพาะ ภายในต้นทศวรรษ 1990 กรอบงาน PK/PD เชิงประชากรได้รับการรวบรวม และทศวรรษต่อมาได้มีการปรับปรุงโครงสร้าง มาตรฐานการควบคุมคุณภาพ และการใช้งานอย่างกว้างขวางในเภสัชวิทยาเชิงกฎระเบียบและทางคลินิก

Debates

ควรเลือกและตรวจสอบตัวแปรอธิบายอย่างไร?

การเลือกตัวแปรอธิบายแบบทีละขั้นตอนอาจทำให้เกิดการปรับเกิน (overfit) และสร้างความสัมพันธ์ที่ผิดพลาดได้ ดังนั้นในสาขาวิชานี้จึงมีการถกเถียงถึงการเลือกตัวแปรอธิบายที่เป็นหลักการมากขึ้นและการตรวจสอบความถูกต้องจากภายนอก เพื่อให้แน่ใจว่าผลกระทบของตัวแปรอธิบาย รวมถึงพันธุกรรม เป็นของจริงและสามารถนำไปใช้ได้

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mats Karlsson
• Peter Bonate

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992

Frequently asked questions

ส่วน 'ผลกระทบผสม' ในแบบจำลองเชิงประชากรหมายความว่าอย่างไร?

หมายความว่าแบบจำลองประกอบด้วยทั้งผลกระทบแบบคงที่ ซึ่งอธิบายพารามิเตอร์ทั่วไปและความสัมพันธ์ของตัวแปรอธิบายที่ใช้ร่วมกันในประชากร และผลกระทบแบบสุ่ม ซึ่งจับภาพว่าแต่ละบุคคลมีความแตกต่างกันอย่างไรจากค่าทั่วไปเหล่านั้น

เหตุใดจึงต้องรวบรวมข้อมูลจากผู้ป่วยจำนวนมาก?

การรวบรวมข้อมูลทำให้แบบจำลองสามารถเรียนรู้โครงสร้างและความแปรปรวนระดับประชากรได้ แม้ว่าแต่ละบุคคลจะให้ตัวอย่างข้อมูลเพียงไม่กี่ตัวอย่าง ซึ่งเป็นเรื่องปกติในการตั้งค่าทางคลินิก