กลไกของยาควบคุมอารมณ์และการปกป้องระบบประสาท

ยาควบคุมอารมณ์มีความหลากหลายทางเคมี ทว่าการวิจัยกลไกการออกฤทธิ์มานานหลายทศวรรษได้พยายามค้นหาจุดร่วมที่อาจอธิบายผลทางคลินิกที่คล้ายคลึงกัน งานวิจัยที่โดดเด่นในสาขานี้เสนอว่าสารต่างๆ เช่น ลิเทียมและกรดวาลโปรอิกออกฤทธิ์ร่วมกันในกระบวนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ และก่อให้เกิดผลในการบำรุงและปกป้องระบบประสาท ซึ่งรวมถึงการปรับการทำงานของไกลโคเจน ซินเทส ไคเนส-3 และวงจรฟอสโฟอินโนซิทอล บทความนี้จะสังเคราะห์ประเด็นกลไกที่เชื่อมโยงกันเหล่านี้ แทนที่จะอธิบายยาแต่ละชนิดโดยเฉพาะ

Definition

กลไกของยาควบคุมอารมณ์และการปกป้องระบบประสาท หมายถึง ชุดของสมมติฐานและหลักฐานที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่ยาควบคุมอารมณ์มีร่วมกันหรือออกฤทธิ์ร่วมกัน และผลลัพธ์ที่เสนอในการบำรุงและปกป้องระบบประสาท

Scope

บทความนี้ครอบคลุมกลไกที่เสนอว่ายาควบคุมอารมณ์มีร่วมกันและออกฤทธิ์ร่วมกัน ได้แก่ การส่งสัญญาณฟอสโฟอินโนซิทอล การยับยั้งไกลโคเจน ซินเทส ไคเนส-3 วิถีการบำรุงและปกป้องระบบประสาทที่อยู่ปลายน้ำ และสถานะของแนวคิดเหล่านี้ว่าเป็นสมมติฐานมากกว่ากลไกที่ได้รับการยืนยันแล้ว บทความนี้จะนำเสนอหัวข้อในลักษณะของการสังเคราะห์แนวคิด และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ยาควบคุมอารมณ์ที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางโครงสร้างมีเป้าหมายโมเลกุลร่วมกันหรือไม่?
• มีหลักฐานอะไรบ้างที่แสดงว่ายาควบคุมอารมณ์ออกฤทธิ์ต่อไกลโคเจน ซินเทส ไคเนส-3?
• สมมติฐานการลดฟอสโฟอินโนซิทอลเข้ากันได้กับการอธิบายการปกป้องระบบประสาทอย่างไร?
• ผลการบำรุงและปกป้องระบบประสาทเป็นสาเหตุของการควบคุมอารมณ์หรือเป็นเพียงผลพลอยได้?

Key concepts

• การส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่ออกฤทธิ์ร่วมกัน
• การยับยั้งอินโนซิทอล โมโนฟอสฟาเตส
• การยับยั้งไกลโคเจน ซินเทส ไคเนส-3 (GSK-3)
• การส่งสัญญาณบำรุงระบบประสาท (เช่น วิถีความยืดหยุ่นของเซลล์)
• การปกป้องระบบประสาทจากการทำลายของเซลล์
• สมมติฐานเทียบกับกลไกที่ได้รับการยืนยัน

Key theories

สมมติฐานการส่งสัญญาณฟอสโฟอินโนซิทอล (การลดอินโนซิทอล)

การยับยั้งอินโนซิทอล โมโนฟอสฟาเตสโดยลิเทียมจะลดอินโนซิทอลอิสระและลดการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับฟอสโฟอินโนซิทอล ซึ่ง Berridge และคณะเสนอว่าเป็นคำอธิบายที่รวมการออกฤทธิ์ทางระบบประสาทของลิเทียม และขยายเป็นวิถีร่วมกันที่เป็นไปได้สำหรับยาควบคุมอารมณ์

สมมติฐานการยับยั้งไกลโคเจน ซินเทส ไคเนส-3 (GSK-3)

ยาควบคุมอารมณ์ โดยมีหลักฐานที่ชัดเจนที่สุดสำหรับลิเทียม จะยับยั้ง GSK-3 และด้วยเหตุนี้จึงปรับวิถีปลายน้ำที่ควบคุมความยืดหยุ่นของระบบประสาท การตายของเซลล์ และความยืดหยุ่นของเซลล์; งานวิจัยในสิ่งมีชีวิตแสดงให้เห็นการยับยั้ง GSK-3 ในสมองโดยลิเทียม

สมมติฐานการออกฤทธิ์ร่วมกันในการบำรุงและปกป้องระบบประสาท

ลิเทียมและกรดวาลโปรอิกถูกเสนอให้ช่วยเพิ่มการส่งสัญญาณบำรุงระบบประสาทและความยืดหยุ่นของเซลล์ และปกป้องเซลล์ประสาทจากการทำลาย ซึ่งเป็นการออกฤทธิ์ร่วมกันที่ถูกนำเสนอว่าเป็นพื้นฐานร่วมกันที่เป็นไปได้สำหรับยาควบคุมอารมณ์ที่หลากหลายและมีศักยภาพในการรักษาที่กว้างขึ้น

Mechanisms

การวิจัยกลไกการออกฤทธิ์ของยาควบคุมอารมณ์มุ่งเน้นไปที่การส่งสัญญาณภายในเซลล์มากกว่าตัวรับร่วมกัน สมมติฐานการลดอินโนซิทอลระบุว่าลิเทียมยับยั้งอินโนซิทอล โมโนฟอสฟาเตส ซึ่งลดระดับอินโนซิทอลอิสระและลดการส่งสัญญาณฟอสโฟอินโนซิทอล ซึ่งเป็นกรอบแนวคิดที่ Berridge และคณะเสนอเพื่อรวมการออกฤทธิ์ทางระบบประสาทของลิเทียม (Berridge 1989; Malhi 2013) ประเด็นสำคัญที่สองคือการยับยั้งไกลโคเจน ซินเทส ไคเนส-3; งานวิจัยในสิ่งมีชีวิตให้หลักฐานว่าลิเทียมยับยั้ง GSK-3 ในสมอง โดยมีผลต่อวิถีที่ควบคุมความยืดหยุ่นของระบบประสาทและการอยู่รอดของเซลล์ (Gould 2003; Malhi 2013) บทความทบทวนได้รวมผลการวิจัยเหล่านี้เข้ากับการสังเกตว่าลิเทียมและกรดวาลโปรอิกช่วยเพิ่มการส่งสัญญาณบำรุงระบบประสาทและปกป้องเซลล์ประสาท โดยเสนอว่าการออกฤทธิ์ร่วมกันในการบำรุงและปกป้องระบบประสาทเป็นพื้นฐานร่วมกันที่เป็นไปได้ ในขณะที่เน้นย้ำว่าสิ่งเหล่านี้ยังคงเป็นสมมติฐานมากกว่ากลไกที่ได้รับการพิสูจน์แล้วในการควบคุมอารมณ์ทางคลินิก (Chiu 2013)

Clinical relevance

การทำความเข้าใจกลไกที่เสนอเหล่านี้ช่วยในการตีความว่าเหตุใดยาที่มีโครงสร้างแตกต่างกันจึงถูกจัดกลุ่มเป็นยาควบคุมอารมณ์ และในการประเมินข้อกล่าวอ้างเกี่ยวกับการปกป้องระบบประสาทในวรรณกรรม การสังเคราะห์ในที่นี้เป็นการอธิบายสมมติฐานการวิจัยเกี่ยวกับวิธีการที่สารเหล่านี้อาจออกฤทธิ์ในระดับเซลล์; ไม่ได้สร้างประโยชน์ทางคลินิกนอกเหนือจากการใช้งานที่ได้รับการอนุมัติ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการรักษา

Evidence & guidelines

หลักฐานในด้านนี้ส่วนใหญ่เป็นการศึกษาพรีคลินิกและกลไกการออกฤทธิ์ การศึกษาในสิ่งมีชีวิตแสดงให้เห็นการยับยั้ง GSK-3 ในสมองโดยลิเทียม (Gould 2003) และบทความทบทวนที่ครอบคลุมได้สังเคราะห์ผลการส่งสัญญาณและการปกป้องระบบประสาทสำหรับลิเทียมและกรดวาลโปรอิก ในขณะที่เน้นย้ำสถานะสมมติฐานของสิ่งเหล่านี้ที่เกี่ยวข้องกับผลทางคลินิก (Chiu 2013; Malhi 2013) ไม่มีแนวทางปฏิบัติทางคลินิกใดที่รับรองการปกป้องระบบประสาทว่าเป็นข้อบ่งชี้ที่ได้รับการยอมรับ

History

ความสนใจเชิงกลไกในการออกฤทธิ์ร่วมกันของยาควบคุมอารมณ์เติบโตมาจากสมมติฐานการลดอินโนซิทอลของ Berridge และคณะในปี 1989 (Berridge 1989) ตลอดช่วงทศวรรษ 1990 และ 2000 งานวิจัยที่เกี่ยวข้องกับ Husseini Manji และผู้ร่วมงานได้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของไกลโคเจน ซินเทส ไคเนส-3 และการส่งสัญญาณบำรุงระบบประสาท โดยมีหลักฐานในสิ่งมีชีวิตของการยับยั้ง GSK-3 โดยลิเทียมที่รายงานโดย Gould และคณะ (Gould 2003) บทความทบทวนต่อมาได้รวมประเด็นเหล่านี้เข้ากับการอธิบายการบำรุงและปกป้องระบบประสาทที่กว้างขึ้นซึ่งครอบคลุมลิเทียมและกรดวาลโปรอิก (Chiu 2013)

Debates

ผลการปกป้องระบบประสาทที่ออกฤทธิ์ร่วมกันเป็นสาเหตุของการควบคุมอารมณ์หรือไม่?

ผลการบำรุงและปกป้องระบบประสาทสามารถแสดงให้เห็นได้ในแบบจำลองพรีคลินิก แต่ยังไม่ได้รับการแก้ไขว่าสิ่งเหล่านี้เป็นสาเหตุของผลการควบคุมอารมณ์ทางคลินิก เป็นปรากฏการณ์ร่วม หรือใช้ได้กับยาทุกชนิดที่มีโครงสร้างแตกต่างกันในกลุ่มยาเดียวกัน

Key figures

• Husseini Manji
• Todd Gould
• De-Maw Chuang
• Michael Berridge
• Gin Malhi

Seminal works

• berridge-1989
• gould-2003
• chiu-2013

Frequently asked questions

ยาควบคุมอารมณ์ทุกชนิดมีกลไกร่วมกันหรือไม่?

ยังไม่มีการยืนยันกลไกร่วมกันเพียงหนึ่งเดียว งานวิจัยเสนอการออกฤทธิ์ร่วมกันในวิถีการส่งสัญญาณภายในเซลล์ เช่น ไกลโคเจน ซินเทส ไคเนส-3 และวงจรฟอสโฟอินโนซิทอล และผลในการบำรุงและปกป้องระบบประสาท แต่สิ่งเหล่านี้เป็นสมมติฐานมากกว่ากลไกที่ได้รับการพิสูจน์แล้ว และหลักฐานที่ชัดเจนที่สุดคือสำหรับลิเทียม

การปกป้องระบบประสาทเป็นการใช้ยาควบคุมอารมณ์ที่ได้รับการอนุมัติทางคลินิกหรือไม่?

ไม่ใช่ การออกฤทธิ์ในการปกป้องและบำรุงระบบประสาทส่วนใหญ่เป็นประเด็นการวิจัยพรีคลินิก ไม่มีแนวทางปฏิบัติทางคลินิกใดที่รับรองการปกป้องระบบประสาทว่าเป็นข้อบ่งชี้ที่ได้รับการยอมรับ และบทความนี้เป็นเพียงการอธิบายเท่านั้น ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการรักษา