เภสัชวิทยาและกลไกการออกฤทธิ์ของลิเทียม

ลิเทียมเป็นแคตไอออนเดี่ยวและเป็นสารควบคุมอารมณ์ต้นแบบ ซึ่งถูกนำกลับมาใช้ในจิตเวชศาสตร์โดย John Cade ในปี 1949 และยังคงถือเป็นสารอ้างอิงสำหรับการรักษาภาวะอารมณ์สองขั้วในระยะยาว แตกต่างจากยาทางจิตเวชส่วนใหญ่ ลิเทียมเป็นไอออนธรรมดามากกว่าโมเลกุลอินทรีย์ที่ซับซ้อน และฤทธิ์ในการรักษาของมันเกิดจากการรบกวนการส่งสัญญาณภายในเซลล์แบบเรียงลำดับ (intracellular signaling cascades) มากกว่าการเป็นปฏิปักษ์ต่อตัวรับ (receptor antagonism)

Definition

ลิเทียมเป็นแคตไอออนโลหะอัลคาไลเดี่ยวที่ใช้ในการรักษา (โดยทั่วไปในรูปของเกลือคาร์บอเนตหรือซิเตรต) เป็นสารควบคุมอารมณ์ โดยออกฤทธิ์ผ่านการปรับระบบตัวส่งสารรองภายในเซลล์ (intracellular second-messenger systems) มากกว่าผ่านตัวรับสารสื่อประสาทที่เฉพาะเจาะจง

Scope

บทความนี้ครอบคลุมเภสัชวิทยาพื้นฐานของลิเทียมในฐานะแคตไอออนเดี่ยวขนาดเล็ก สมมติฐานหลักสำหรับกลไกระดับโมเลกุล (การพร่องฟอสโฟอินโนซิทิดและการยับยั้งไกลโคเจนซินเทสไคเนส-3) ดัชนีการรักษาที่แคบ และหลักฐานที่สนับสนุนผลในการควบคุมอารมณ์และลดการฆ่าตัวตาย บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงทางเภสัชวิทยา ไม่ใช่คู่มือสำหรับการสั่งยาหรือการติดตามผล

Core questions

• แคตไอออนธรรมดาทำให้เกิดผลในการควบคุมอารมณ์ได้อย่างไร?
• สมมติฐานการพร่องฟอสโฟอินโนซิทิดและ GSK-3 ของการออกฤทธิ์ของลิเทียมคืออะไร?
• เหตุใดลิเทียมจึงมีดัชนีการรักษาที่แคบซึ่งต้องมีการติดตามผล?
• หลักฐานสำหรับผลของลิเทียมต่อความเสี่ยงในการฆ่าตัวตายคืออะไร?

Key concepts

• เภสัชวิทยาของแคตไอออนเดี่ยว
• การยับยั้ง Inositol monophosphatase
• การยับยั้ง Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
• ดัชนีการรักษาที่แคบ
• การขับออกทางไตและการพึ่งพาสมดุลของโซเดียม/น้ำ
• สัญญาณผลในการลดการฆ่าตัวตาย

Key theories

สมมติฐานการพร่อง Inositol (phosphoinositide)

ลิเทียมยับยั้ง inositol monophosphatase แบบไม่แข่งขัน ทำให้ myo-inositol อิสระลดลงและลดทอนการส่งสัญญาณตัวส่งสารรองที่อาศัยฟอสโฟอินโนซิทิด ซึ่งถูกเสนอว่าเป็นคำอธิบายที่ครอบคลุมการออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทและการพัฒนา

สมมติฐานการยับยั้ง Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)

ลิเทียมยับยั้ง GSK-3 ทั้งโดยตรงและโดยอ้อม โดยเปลี่ยนแปลงวิถีปลายน้ำที่เชื่อมโยงกับการควบคุมจังหวะ circadian, neuroplasticity และความยืดหยุ่นของเซลล์; หลักฐานในสิ่งมีชีวิตสนับสนุนการยับยั้ง GSK-3 ในสมอง

Mechanisms

ลิเทียมถูกดูดซึมในรูปของแคตไอออน กระจายตัวในน้ำทั้งหมดของร่างกาย ไม่จับกับโปรตีนหรือถูกเมแทบอไลซ์ และถูกขับออกเกือบทั้งหมดทางไต ซึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้ลิเทียมมีความไวต่อสมดุลของโซเดียมและของเหลว และมีดัชนีการรักษาที่แคบ (Malhi 2013) กลไกการควบคุมอารมณ์ของลิเทียมยังไม่ได้รับการยืนยันอย่างสมบูรณ์ สมมติฐานหลักสองประการที่เสริมกันและกันซึ่งพบมากในวรรณกรรม ได้แก่ การยับยั้ง inositol monophosphatase แบบไม่แข่งขัน ซึ่งทำให้ inositol อิสระลดลงและลดทอนการส่งสัญญาณของฟอสโฟอินโนซิทิด (สมมติฐานการพร่อง inositol ของ Berridge และคณะ) และการยับยั้ง glycogen synthase kinase-3 ซึ่งปรับวิถีการส่งสัญญาณปลายน้ำที่เกี่ยวข้องกับ neuroplasticity, จังหวะ circadian และการรอดชีวิตของเซลล์ (Malhi 2013) กลไกเหล่านี้มุ่งเน้นไปที่การส่งสัญญาณภายในเซลล์และการแสดงออกของยีนมากกว่าตัวรับสารสื่อประสาทเดี่ยว

Clinical relevance

ลิเทียมถูกระบุในแนวทางปฏิบัติและบทสรุปว่าเป็นยาบำรุงรักษาอันดับแรกในภาวะอารมณ์สองขั้ว โดยมีหลักฐานว่าช่วยลดการกลับเป็นซ้ำของอาการทางอารมณ์ และการวิเคราะห์อภิมาน (meta-analytic signal) แสดงให้เห็นว่าลิเทียมช่วยลดการฆ่าตัวตายและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุเมื่อเทียบกับยาหลอกในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางอารมณ์ (Cipriani 2013; Geddes 2013) เนื่องจากความเข้มข้นในการรักษาและความเข้มข้นที่เป็นพิษของลิเทียมใกล้เคียงกัน การใช้ทางคลินิกจึงเกี่ยวข้องกับการติดตามระดับยาในเลือด บทความนี้อธิบายคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาดังกล่าวโดยไม่ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการติดตามผล

Evidence & guidelines

การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานบ่งชี้ว่าลิเทียมช่วยลดความเสี่ยงของการฆ่าตัวตายและการทำร้ายตนเองในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางอารมณ์เมื่อเทียบกับยาหลอก (Cipriani 2013) และบทสรุปเชิงบรรยายและแนวทางปฏิบัติจัดให้ลิเทียมเป็นการรักษาบำรุงรักษาอ้างอิงสำหรับภาวะอารมณ์สองขั้ว (Geddes 2013)

History

การสังเกตของ John Cade ในปี 1949 ที่ว่าเกลือลิเทียมช่วยบรรเทาอาการคลุ้มคลั่งได้ นำไอออนนี้กลับมาใช้ในจิตเวชศาสตร์อีกครั้งหลังจากมีการใช้ในช่วงต้นศตวรรษที่สิบเก้า (Cade 1949) ความเข้าใจเชิงกลไกได้ก้าวหน้าขึ้นด้วยสมมติฐานการพร่อง inositol ของ Berridge และคณะในปี 1989 ซึ่งเชื่อมโยงลิเทียมกับการส่งสัญญาณของฟอสโฟอินโนซิทิด (Berridge 1989) และงานวิจัยต่อมาได้ขยายภาพรวมไปยัง glycogen synthase kinase-3 และวิถี neuroplasticity ปลายน้ำ (Malhi 2013)

Debates

กลไกใดที่อธิบายการออกฤทธิ์ในการควบคุมอารมณ์ของลิเทียมได้ดีที่สุด?

สมมติฐานการพร่อง inositol และการยับยั้ง GSK-3 ต่างก็มีหลักฐานสนับสนุน และยังไม่สามารถสรุปได้ว่าสมมติฐานใดมีบทบาทเด่นกว่ากัน ทำงานร่วมกัน หรือจำเป็นต้องมีวิถีอื่นเพิ่มเติมเพื่ออธิบายผลทางคลินิก

Key figures

• John Cade
• Michael Berridge
• Gin Malhi
• Andrea Cipriani

Seminal works

• cade-1949
• berridge-1989
• malhi-2013
• cipriani-2013

Frequently asked questions

ลิเทียมออกฤทธิ์ต่อตัวรับสารสื่อประสาทหรือไม่?

ไม่ ลิเทียมเป็นแคตไอออนเดี่ยวซึ่งผลของมันเกิดจากการปรับระบบตัวส่งสารรองภายในเซลล์ เช่น วัฏจักรฟอสโฟอินโนซิทิดและไกลโคเจนซินเทสไคเนส-3 มากกว่าการปิดกั้นหรือกระตุ้นตัวรับสารสื่อประสาทที่เฉพาะเจาะจง

เหตุใดลิเทียมจึงถูกกล่าวว่ามีดัชนีการรักษาที่แคบ?

ลิเทียมถูกขับออกทางไต และความเข้มข้นในเลือดที่ใช้ในการรักษานั้นใกล้เคียงกับความเข้มข้นที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษ ดังนั้นช่วงระหว่างระดับที่มีประสิทธิภาพและระดับที่เป็นอันตรายจึงแคบ นี่เป็นคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาและไม่ใช่คำแนะนำในการสั่งยา