พันธุศาสตร์ MHC, ความหลากหลายทางพันธุกรรม และความสัมพันธ์กับโรค

บริเวณ MHC ของจีโนมมนุษย์ (คอมเพล็กซ์ HLA บนโครโมโซม 6) เป็นส่วนที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมมากที่สุดในจีโนมมนุษย์ โดยมีอัลลีลหลายพันชนิดในตำแหน่งหลัก ความหลากหลายนี้กระจุกตัวอยู่ในส่วนที่เรียงตัวเป็นร่องจับเปปไทด์ ดังนั้นอัลลีลที่แตกต่างกันจึงนำเสนอชุดเปปไทด์ที่แตกต่างกัน การถ่ายทอดทางพันธุกรรม การแสดงออกร่วมกัน และภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง (linkage disequilibrium) ที่แข็งแกร่งของยีน HLA อธิบายทั้งคุณค่าในการจับคู่สำหรับการปลูกถ่ายอวัยวะ และความสัมพันธ์มากมายกับโรคภูมิต้านตนเองและโรคติดเชื้อ

Definition

ความหลากหลายทางพันธุกรรมของ MHC หมายถึงความหลากหลายของอัลลีลในตำแหน่งฮิสโตคอมแพททิบิลิตี (histocompatibility loci) ที่มีจำนวนมาก ซึ่งกระจุกตัวอยู่ในส่วนที่สัมผัสกับเปปไทด์ และถูกถ่ายทอดเป็นแฮปโลไทป์ที่แสดงออกร่วมกัน ซึ่งเป็นพื้นฐานของความแตกต่างระหว่างบุคคลในการนำเสนอแอนติเจนและความสัมพันธ์กับโรค

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการจัดระเบียบจีโนมของ MHC แหล่งที่มาและการคงอยู่ของความหลากหลายทางพันธุกรรม แฮปโลไทป์และภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง และพื้นฐานของความสัมพันธ์ระหว่าง HLA กับโรค เป็นข้อมูลอ้างอิงด้านพันธุศาสตร์และภูมิคุ้มกันวิทยา และไม่ได้ให้การประมาณความเสี่ยงทางคลินิกหรือคำแนะนำสำหรับแต่ละบุคคล

Core questions

• บริเวณ MHC มีการจัดระเบียบอย่างไร และตำแหน่งใดที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมมากที่สุด?
• แรงผลักดันทางวิวัฒนาการใดที่รักษาความหลากหลายของอัลลีลที่รุนแรงเช่นนี้ไว้?
• ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงและแฮปโลไทป์มีผลต่อการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของ HLA อย่างไร?
• ทำไมอัลลีล HLA บางชนิดจึงมีความสัมพันธ์ทางสถิติกับโรคเฉพาะเจาะจง?

Key concepts

• คอมเพล็กซ์ HLA บนโครโมโซม 6
• ความหลากหลายของอัลลีลที่กระจุกตัวอยู่ในร่องเปปไทด์
• การแสดงออกร่วมกัน
• แฮปโลไทป์และภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง
• การคัดเลือกแบบสมดุล (balancing selection)
• ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA กับโรค
• การจับคู่สำหรับการปลูกถ่ายอวัยวะ

Key theories

การคัดเลือกแบบสมดุลของความหลากหลายของ MHC

การรวมกลุ่มของความหลากหลายทางพันธุกรรมในส่วนประกอบที่จับกับเปปไทด์ ควบคู่ไปกับรูปแบบทางพันธุกรรมของประชากร ได้รับการตีความอย่างกว้างขวางว่าเป็นผลมาจากการคัดเลือกแบบสมดุล (เช่น ความได้เปรียบของเฮเทอโรไซโกต (heterozygote advantage) และแรงกดดันจากเชื้อโรคที่ขึ้นอยู่กับความถี่) ที่รักษาขอบเขตของเปปไทด์ที่สามารถนำเสนอได้กว้างขวาง ซึ่งยังคงเป็นพื้นที่ของการศึกษาที่กำลังดำเนินอยู่

Mechanisms

ตำแหน่ง MHC แบบคลาสสิกเข้ารหัสโมเลกุลคลาส I (HLA-A, -B, -C) และคลาส II (HLA-DR, -DQ, -DP) และความหลากหลายทางพันธุกรรมของพวกมันกระจุกตัวอยู่ที่รหัสพันธุกรรมที่ระบุส่วนประกอบของร่องเปปไทด์ ดังนั้นอัลลีลที่แตกต่างกันจึงจับกับรูปแบบเปปไทด์ที่แตกต่างกัน แฮปโลไทป์จากทั้งพ่อและแม่จะแสดงออก (การแสดงออกร่วมกัน) ซึ่งขยายขอบเขตของเปปไทด์ที่แต่ละบุคคลสามารถนำเสนอได้ ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงที่แข็งแกร่งทั่วทั้งบริเวณหมายความว่าการรวมกันของอัลลีลที่เฉพาะเจาะจงจะเคลื่อนที่ไปด้วยกันเป็นแฮปโลไทป์ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ ซึ่งทำให้การระบุยีนที่ขับเคลื่อนความสัมพันธ์เป็นเรื่องซับซ้อน ความสัมพันธ์ทางสถิติระหว่าง HLA กับโรคเชื่อว่าเกิดขึ้นเมื่ออัลลีลบางชนิดเปลี่ยนแปลงขอบเขตของเปปไทด์ที่นำเสนอต่อทีเซลล์ (T cells) ซึ่งทำให้เกิดความลำเอียงในการยอมรับตนเอง (self-tolerance) หรือการจดจำเชื้อโรค การทบทวนจีโนมิกส์จะสำรวจกลไกเหล่านี้และการตีความ

Clinical relevance

พันธุศาสตร์ HLA เป็นพื้นฐานของการจับคู่ผู้บริจาคในการปลูกถ่ายอวัยวะ และอธิบายความสัมพันธ์ของโรคที่ได้รับการบันทึกไว้มากมาย และความเชื่อมโยงกับปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยา ข้อมูลนี้สรุปความสัมพันธ์ระดับประชากรและระดับยีนเพื่อวัตถุประสงค์ทางการศึกษา ไม่ได้ให้การตีความความเสี่ยงทางพันธุกรรมส่วนบุคคล คำแนะนำในการพิมพ์ หรือคำแนะนำทางคลินิก

Epidemiology

อัลลีล HLA จำนวนมากแสดงความสัมพันธ์ทางสถิติที่ทำซ้ำได้กับโรคภูมิต้านตนเอง โรคติดเชื้อ และโรคอื่นๆ และ MHC เป็นสัญญาณที่แข็งแกร่งที่สุดอย่างสม่ำเสมอในการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (genome-wide association studies) ของลักษณะที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน ความสัมพันธ์เหล่านี้เป็นรูปแบบทางสถิติระดับประชากร ไม่ใช่ตัวทำนายที่แน่นอนสำหรับแต่ละบุคคล

Evidence & guidelines

เนื้อหานี้สะท้อนถึงพันธุศาสตร์ประชากรและโมเลกุลที่เป็นที่ยอมรับ ซึ่งสรุปไว้ในการทบทวนและตำราเรียนที่ผ่านการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิ ความสัมพันธ์ของโรคถูกรายงานเป็นผลการวิจัยทางสถิติ ข้อมูลนี้ไม่ถือเป็นแนวทางทางคลินิก

History

MHC ถูกกำหนดครั้งแรกผ่านพันธุศาสตร์การปลูกถ่ายอวัยวะ จากนั้นจึงได้รับการยอมรับว่าเป็นบริเวณที่มีความหนาแน่นของยีนสูงและมีความหลากหลายทางพันธุกรรมสูง เมื่อการจัดลำดับดีเอ็นเอพัฒนาขึ้น รายการอัลลีล HLA ก็เพิ่มขึ้นเป็นหลายพัน และการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมได้ระบุ MHC ซ้ำๆ ว่าเป็นตำแหน่งหลักสำหรับโรคที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน การตีความได้เปลี่ยนจากการจัดทำรายการความสัมพันธ์ไปสู่การทำความเข้าใจว่าการนำเสนอเปปไทด์เฉพาะอัลลีลและภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงในภูมิภาคสร้างความสัมพันธ์เหล่านั้นได้อย่างไร

Debates

อะไรที่รักษาความหลากหลายทางพันธุกรรมที่รุนแรงของ MHC ไว้?

ความได้เปรียบของเฮเทอโรไซโกต การคัดเลือกที่ขึ้นอยู่กับความถี่ (ที่ขับเคลื่อนโดยเชื้อโรค) และผลกระทบจากการเลือกคู่ครอง ล้วนได้รับการเสนอแนะ ส่วนแบ่งสัมพัทธ์ของพวกมันยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน และการแยกแยะพวกมันเป็นเรื่องซับซ้อนเนื่องจากภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงที่แข็งแกร่งในบริเวณนี้

Key figures

• Jan Klein
• John Trowsdale
• Julian Knight

Seminal works

• trowsdale-2013
• klein-2000

Frequently asked questions

ทำไม MHC จึงมีความหลากหลายทางพันธุกรรมมาก?

ความหลากหลายส่วนใหญ่อยู่ในส่วนประกอบที่สร้างร่องจับเปปไทด์ และการคัดเลือกที่ส่งเสริมการนำเสนอเปปไทด์ของเชื้อโรคที่หลากหลายเชื่อกันว่ารักษาสภาพของอัลลีลจำนวนมากไว้ในประชากร

การมีอัลลีล HLA ที่เกี่ยวข้องกับโรคหมายความว่าบุคคลนั้นจะเป็นโรคนั้นหรือไม่?

ไม่ ความเชื่อมโยงระหว่าง HLA กับโรคเป็นความสัมพันธ์ทางสถิติที่วัดได้ในประชากร ผู้ที่มียีนเสี่ยงส่วนใหญ่ไม่เป็นโรคที่เกี่ยวข้อง และข้อมูลนี้ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการทำนายความเสี่ยงส่วนบุคคล