เมแทบอลิซึมของคีโตนบอดี

คีโตนบอดี (อะซีโตอะซีเตต, บีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรต และอะซีโตน) เป็นเชื้อเพลิงที่ละลายน้ำได้ ซึ่งตับสร้างขึ้นจากอะซีติล-โคเอ เมื่อมีการออกซิเดชันของกรดไขมันสูงและคาร์โบไฮเดรตมีน้อย คีโตนบอดีจะถูกส่งไปยังสมอง หัวใจ และกล้ามเนื้อโครงร่าง ซึ่งจะถูกเปลี่ยนกลับเป็นอะซีติล-โคเอเพื่อใช้เป็นพลังงาน ทำให้ร่างกายสามารถสำรองกลูโคสไว้ใช้ในช่วงอดอาหาร การออกกำลังกายเป็นเวลานาน และช่วงแรกเกิด

Definition

เมแทบอลิซึมของคีโตนบอดีประกอบด้วยการสร้างคีโตน (ketogenesis) ซึ่งเป็นวิถีไมโทคอนเดรียของตับที่รวมอะซีติล-โคเอเข้าเป็นอะซีโตอะซีเตตและบีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรต (โดยมี HMG-CoA synthase เป็นเอนไซม์ควบคุม) และการสลายคีโตน (ketolysis) ซึ่งเป็นวิถีนอกตับที่กระตุ้นคีโตนบอดีเหล่านี้กลับเป็นอะซีติล-โคเอเพื่อใช้ออกซิเดชันในวัฏจักรกรดซิตริก

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงการสร้างคีโตนในตับจากอะซีติล-โคเอ การสลายคีโตนในเนื้อเยื่อส่วนปลาย สภาวะทางฮอร์โมนและเมแทบอลิซึมที่กระตุ้นการผลิตคีโตน และบทบาทที่กำลังเกิดขึ้นของบีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรตในฐานะโมเลกุลส่งสัญญาณ บทความนี้จะแยกความแตกต่างระหว่างภาวะคีโตซิสทางสรีรวิทยาออกจากภาวะคีโตอะซิโดซิสทางพยาธิวิทยาในระดับแนวคิด เป็นข้อมูลอ้างอิงทางชีวเคมีและไม่ได้ให้คำแนะนำในการจัดการภาวะคีโตอะซิโดซิสหรืออาหารคีโตเจนิก

Core questions

• ภายใต้สภาวะเมแทบอลิซึมใดที่ตับผลิตคีโตนบอดี?
• เอนไซม์ควบคุมการสร้างคีโตนคืออะไร?
• เหตุใดตับจึงสามารถสร้างคีโตนบอดีได้แต่ไม่สามารถใช้ได้?
• เนื้อเยื่อส่วนปลายเปลี่ยนคีโตนบอดีกลับเป็นเชื้อเพลิงที่ใช้ได้ได้อย่างไร?

Key concepts

• อะซีโตอะซีเตต, บีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรต และอะซีโตน
• HMG-CoA synthase (ไมโทคอนเดรีย, ควบคุมอัตราการสร้างคีโตน)
• การสร้างคีโตนในไมโทคอนเดรียของตับ
• การสลายคีโตนและบทบาทของ SCOT (thiophorase)
• การสำรองกลูโคสในระหว่างการอดอาหาร
• ภาวะคีโตซิสทางสรีรวิทยาเทียบกับภาวะเบาหวานคีโตอะซิโดซิส
• การส่งสัญญาณของบีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรต

Key theories

การสร้างคีโตนเป็นส่วนเกินของการออกซิเดชันของกรดไขมันในตับ

เมื่อการอดอาหารกระตุ้นอัตราการเบตา-ออกซิเดชันในตับสูง และออกซาโลอะซีเตตถูกเปลี่ยนไปใช้ในการสร้างกลูโคส อะซีติล-โคเอจะสะสมเกินความสามารถของวัฏจักรกรดซิตริกและถูกเปลี่ยนเส้นทางไปเป็นคีโตนบอดี ดังนั้นการสร้างคีโตนจึงติดตามสัญญาณควบคุมเดียวกัน (มาโลนิล-โคเอต่ำ, การไหลของกรดไขมันสูง) ที่ควบคุมการออกซิเดชัน

บีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรตในฐานะเมแทบอไลต์ส่งสัญญาณ

นอกเหนือจากบทบาทในฐานะเชื้อเพลิงแล้ว บีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรตยังทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ฮิสโตนดีอะซีติเลสชนิดที่ 1 ภายในร่างกาย และเป็นลิแกนด์สำหรับตัวรับบางชนิด ซึ่งเชื่อมโยงสภาวะเมแทบอลิซึมของการอดอาหารกับการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนและการส่งสัญญาณ

Mechanisms

ในระหว่างการอดอาหารหรือการจำกัดคาร์โบไฮเดรต อินซูลินที่ต่ำและกลูคากอนที่สูงจะส่งเสริมการสลายไขมันในเนื้อเยื่อไขมันและการออกซิเดชันของกรดไขมันในตับ ทำให้ระดับอะซีติล-โคเอในไมโทคอนเดรียสูงขึ้น เนื่องจากออกซาโลอะซีเตตถูกใช้ไปในการสร้างกลูโคส อะซีติล-โคเอทั้งหมดจึงไม่สามารถเข้าสู่วัฏจักรกรดซิตริกได้ ดังนั้นอะซีติล-โคเอสองโมเลกุลจึงรวมตัวกันเป็นอะซีโตอะซีติล-โคเอ ซึ่ง HMG-CoA synthase ในไมโทคอนเดรีย (ขั้นตอนควบคุม) จะเปลี่ยนเป็น HMG-CoA; จากนั้น HMG-CoA lyase จะปล่อยอะซีโตอะซีเตต ซึ่งจะถูกรีดิวซ์กลับเป็นบีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรต หรือสลายคาร์บอนไดออกไซด์เองเป็นอะซีโตน คีโตนบอดีเหล่านี้เข้าสู่กระแสเลือดและถูกดูดซึมโดยเนื้อเยื่อนอกตับ ซึ่งบีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรตจะถูกออกซิไดซ์กลับเป็นอะซีโตอะซีเตต ถูกกระตุ้นเป็นอะซีโตอะซีติล-โคเอโดย succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase (SCOT) และถูกแยกออกเป็นอะซีติล-โคเอสองโมเลกุลเพื่อใช้ออกซิเดชัน ตับไม่สามารถใช้คีโตนบอดีเป็นพลังงานได้เนื่องจากขาด SCOT ทำให้มั่นใจได้ว่าตับยังคงเป็นผู้ส่งออกสุทธิ

Clinical relevance

เมแทบอลิซึมของคีโตนบอดีอธิบายว่าสมองได้รับพลังงานอย่างไรในระหว่างการอดอาหารเป็นเวลานาน ซึ่งเป็นพื้นฐานของภาวะคีโตซิสทางโภชนาการ และในกรณีที่รุนแรงทางพยาธิวิทยา การผลิตคีโตนที่ไม่สามารถควบคุมได้ในภาวะเบาหวานคีโตอะซิโดซิสเมื่อไม่มีอินซูลิน บทความนี้เสนอสรีรวิทยาและชีวเคมีปกติเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการจัดการภาวะคีโตอะซิโดซิส หรือสำหรับการกำหนดรูปแบบการรับประทานอาหาร

History

คีโตนบอดีถูกมองว่าเป็นเพียงผลพลอยได้ที่เป็นพิษที่พบในโรคเบาหวานมาเป็นเวลานาน แต่สรีรวิทยาในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 รวมถึงงานวิจัยของเครบส์และวิลเลียมสัน ได้ยืนยันว่าคีโตนบอดีเป็นเชื้อเพลิงในการหายใจที่ปกติและสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับสมองในช่วงอดอาหาร ดังที่แสดงโดยการศึกษาการอดอาหารของคาฮิลล์ แมคแกร์รีและฟอสเตอร์ได้รวมการสร้างคีโตนเข้ากับแผนการควบคุมที่กว้างขึ้นของการออกซิเดชันของกรดไขมันในตับ และงานวิจัยล่าสุดได้เปิดเผยบทบาทของบีตา-ไฮดรอกซีบิวทิเรตในฐานะโมเลกุลส่งสัญญาณ

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

เหตุใดตับจึงสามารถสร้างคีโตนบอดีได้แต่ไม่สามารถใช้ได้?

ตับขาดเอนไซม์ succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase (SCOT) ที่จำเป็นในการกระตุ้นอะซีโตอะซีเตตกลับเป็นอะซีโตอะซีติล-โคเอ ดังนั้นตับจึงส่งออกคีโตนบอดีไปยังเนื้อเยื่ออื่นแทนที่จะออกซิไดซ์เอง

การสร้างคีโตนบอดีเป็นเรื่องปกติหรือเป็นสัญญาณของโรค?

การสร้างคีโตนในระดับปานกลางเป็นการตอบสนองทางสรีรวิทยาปกติของการอดอาหาร การออกกำลังกายเป็นเวลานาน หรือการรับประทานคาร์โบไฮเดรตต่ำ เฉพาะเมื่อการผลิตคีโตนไม่สามารถควบคุมได้ เช่น ในกรณีของการขาดอินซูลินเท่านั้นที่อาจลุกลามไปสู่ภาวะคีโตอะซิโดซิสที่เป็นอันตรายได้