การสังเคราะห์กรดไขมันและไขมัน

การสังเคราะห์กรดไขมัน หรือ de novo lipogenesis เป็นวิถีการสร้างในไซโตซอลที่สร้างกรดไขมันสายยาวจาก acetyl-CoA โดยใช้ NADPH เป็นตัวรีดิวซ์ จากนั้นกรดไขมันจะถูกเอสเทอริไฟด์กับกลีเซอรอลเพื่อสร้างไตรกลีเซอไรด์และฟอสโฟลิพิดที่ร่างกายเก็บไว้เป็นพลังงานและใช้สร้างเยื่อหุ้มเซลล์ วิถีนี้จะทำงานมากที่สุดในตับและเนื้อเยื่อไขมันในภาวะที่มีอาหารและอินซูลินสูง

Definition

การสังเคราะห์กรดไขมันเป็นวิถีการรีดิวซ์ในไซโตซอล ซึ่ง acetyl-CoA จะถูกคาร์บอกซิเลตเป็น malonyl-CoA โดย acetyl-CoA carboxylase ก่อน จากนั้นจึงถูกประกอบเป็นกรดไขมันอิ่มตัวสายยาว (โดยทั่วไปคือ palmitate) โดย fatty acid synthase ซึ่งเป็นเอนไซม์หลายหน้าที่ โดยใช้ NADPH ผลิตภัณฑ์จะถูกเอสเทอริไฟด์กับ glycerol-3-phosphate เพื่อสร้างไตรกลีเซอไรด์และไขมันเชิงซ้อนอื่นๆ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงการคาร์บอกซิเลชันของ acetyl-CoA ไปเป็น malonyl-CoA ซึ่งเป็นขั้นตอนที่สำคัญยิ่ง เคมีของการยืดสายโซ่ซ้ำๆ ของ fatty acid synthase การจัดหาหน่วยโครงสร้างและ NADPH การประกอบไตรกลีเซอไรด์ในภายหลัง และการควบคุมวิถีทางพันธุกรรมและแบบ allosteric เป็นข้อมูลอ้างอิงทางชีวเคมีและไม่ได้กล่าวถึงการจัดการโรคเมตาบอลิซึม

Core questions

• ปฏิกิริยาใดที่ทำให้คาร์บอนเข้าสู่การสังเคราะห์กรดไขมันและมีการควบคุมอย่างไร?
• Fatty acid synthase ยืดสายโซ่ครั้งละสองคาร์บอนได้อย่างไร?
• Acetyl-CoA และ NADPH สำหรับการสังเคราะห์มาจากไหน?
• การสร้างไขมันถูกเปิดใช้งานในภาวะที่มีอาหารและปิดใช้งานในระหว่างการอดอาหารได้อย่างไร?

Key concepts

• Acetyl-CoA carboxylase และ malonyl-CoA
• Fatty acid synthase (FAS) และ acyl carrier protein
• การจัดหา NADPH จากวิถีเพนโทสฟอสเฟตและเอนไซม์มาลิก
• วงจรซิเตรตสำหรับ acetyl-CoA ในไซโตซอล
• การประกอบไตรกลีเซอไรด์และฟอสโฟลิพิด
• SREBP-1c และการส่งสัญญาณอินซูลิน
• การยืดสายโซ่และการดีแซทูเรชัน

Key theories

Acetyl-CoA carboxylase เป็นขั้นตอนที่สำคัญและมีการควบคุม

Acetyl-CoA carboxylase เร่งปฏิกิริยาการสร้าง malonyl-CoA ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และเป็นตัวจำกัดอัตรา ซึ่งถูกควบคุมโดยการกระตุ้นด้วยซิเตรต การยับยั้งด้วย long-chain acyl-CoA และการทำให้ไม่ทำงานโดยการฟอสโฟริเลชันโดย AMP-activated protein kinase ทำให้เป็นสวิตช์หลักสำหรับการสร้างไขมัน

โปรแกรมการถอดรหัสที่ขับเคลื่อนโดย SREBP

อินซูลินและการมีคาร์โบไฮเดรตสูงจะกระตุ้น sterol regulatory element-binding protein-1c ซึ่งจะกระตุ้นการถอดรหัสเอนไซม์ของการสังเคราะห์กรดไขมัน เพื่อประสานวิถีกับสถานะทางโภชนาการ

Mechanisms

Acetyl-CoA ในไซโตซอล ซึ่งถูกส่งออกจากไมโทคอนเดรียผ่านวงจรซิเตรต จะถูกคาร์บอกซิเลตโดย acetyl-CoA carboxylase ไปเป็น malonyl-CoA ในขั้นตอนที่สำคัญยิ่ง จากนั้น fatty acid synthase ซึ่งเป็นเอนไซม์หลายหน้าที่ขนาดใหญ่ จะดำเนินการควบแน่น การรีดิวซ์ การคายน้ำ และการรีดิวซ์ครั้งที่สองซ้ำๆ กัน โดยแต่ละครั้งจะเพิ่มหน่วยคาร์บอนสองอะตอมและใช้ NADPH สองโมเลกุล จนกระทั่ง palmitate (16 คาร์บอน) ถูกปล่อยออกมา NADPH ส่วนใหญ่มาจากวิถีเพนโทสฟอสเฟตและเอนไซม์มาลิก Palmitate สามารถถูกยืดสายและดีแซทูเรตต่อไปได้ จากนั้นถูกเอสเทอริไฟด์กับ glycerol-3-phosphate เพื่อสร้างไตรกลีเซอไรด์สำหรับการเก็บสะสม หรือฟอสโฟลิพิดสำหรับเยื่อหุ้มเซลล์ วิถีนี้เชื่อมโยงกับการออกซิเดชันแบบผกผัน เนื่องจาก malonyl-CoA ที่สร้างขึ้นจะยับยั้ง CPT1 และถูกควบคุมอย่างเฉียบพลันโดย AMP-activated protein kinase และในระยะยาวโดยโปรแกรมการถอดรหัส SREBP-1c ที่ขับเคลื่อนโดยอินซูลิน

Clinical relevance

De novo lipogenesis เป็นหัวใจสำคัญที่ร่างกายเปลี่ยนคาร์โบไฮเดรตส่วนเกินจากอาหารให้เป็นไขมันสะสม และมีการศึกษาในบริบทของไขมันพอกตับ โรคอ้วน และผลกระทบทางเมตาบอลิซึมของอินซูลิน เนื้อหานี้อธิบายวิถีการสังเคราะห์ทางชีวภาพตามปกติและการควบคุมเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจทางคลินิก

History

การไขความกระจ่างของการสังเคราะห์กรดไขมันในช่วงทศวรรษ 1950 และ 1960 รวมถึงการค้นพบ acetyl-CoA carboxylase และวิถี malonyl-CoA โดย Salih Wakil และการระบุลักษณะของ acyl carrier protein โดย Vagelos ได้ยืนยันว่าการสังเคราะห์นั้นแตกต่างทางเคมีจากการย้อนกลับของการเบต้า-ออกซิเดชัน การระบุ SREBP-1c ในภายหลังโดย Goldstein, Brown และ Horton ได้ชี้แจงว่าอินซูลินและสถานะสารอาหารขับเคลื่อนโปรแกรมการสร้างไขมันผ่านการถอดรหัสได้อย่างไร

Key figures

• Salih Wakil
• Feodor Lynen
• P. Roy Vagelos
• Jay Horton

Seminal works

• wakil-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

การสังเคราะห์กรดไขมันเป็นเพียงการย้อนกลับของการเบต้า-ออกซิเดชันหรือไม่?

ไม่ แม้ว่าทั้งสองจะเพิ่มหรือกำจัดหน่วยคาร์บอนสองอะตอม แต่การสังเคราะห์เกิดขึ้นในไซโตซอลบน fatty acid synthase โดยใช้ malonyl-CoA และ NADPH ในขณะที่การออกซิเดชันเกิดขึ้นในไมโทคอนเดรียโดยใช้เอนไซม์แยกต่างหากโดยใช้ NAD+ และ FAD การแยกความแตกต่างนี้ช่วยให้สามารถควบคุมได้อย่างอิสระ

คาร์บอนสำหรับกรดไขมันใหม่มาจากไหน?

ส่วนใหญ่มาจาก acetyl-CoA ที่ได้จากกลูโคสและเชื้อเพลิงอื่นๆ ซึ่งถูกส่งออกไปยังไซโตซอลในรูปของซิเตรต นี่คือเหตุผลที่คาร์โบไฮเดรตส่วนเกินจากอาหารสามารถเปลี่ยนเป็นไขมันได้ผ่าน de novo lipogenesis