ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง (Linkage Disequilibrium)

ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง (linkage disequilibrium) คือการรวมกลุ่มกันอย่างไม่สุ่มของอัลลีลในตำแหน่ง (loci) ที่แตกต่างกันในประชากร: เมื่ออัลลีลเฉพาะในตำแหน่งที่อยู่ใกล้กันเกิดขึ้นร่วมกันบ่อยกว่าหรือน้อยกว่าที่ความถี่ของแต่ละอัลลีลจะคาดการณ์ได้ เป็นรูปแบบระดับประชากรที่แตกต่างจากการเชื่อมโยงระดับครอบครัว และเป็นคุณสมบัติที่ช่วยให้การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (genome-wide association studies) ใช้ชุดเครื่องหมายขนาดเล็กเพื่อระบุส่วนของจีโนมที่ใหญ่กว่ามาก

Definition

ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง (Linkage disequilibrium, LD) คือความสัมพันธ์ทางสถิติระหว่างอัลลีลในตำแหน่งสองตำแหน่งขึ้นไปในประชากร ซึ่งความถี่ของแฮปโลไทป์แตกต่างจากผลคูณของความถี่อัลลีลที่เป็นส่วนประกอบ; โดยวัดปริมาณด้วยมาตรวัด เช่น D, D-prime และ r-squared

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมคำจำกัดความและการวัดภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง ปัจจัยที่สร้างและลดทอนภาวะดังกล่าว การจัดระเบียบเป็นบล็อกแฮปโลไทป์ และการนำไปใช้ในการทำแผนที่ความสัมพันธ์ของลักษณะที่ซับซ้อน เป็นหัวข้ออ้างอิงในพันธุศาสตร์ประชากรและพันธุศาสตร์การแพทย์ ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Core questions

• ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงแตกต่างจากการเชื่อมโยงทางพันธุกรรมอย่างไร?
• อะไรเป็นสาเหตุให้เกิดภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง และอะไรที่ทำให้มันสลายไป?
• มันถูกวัดอย่างไร และทำไมโครงสร้างของมันจึงก่อตัวเป็นบล็อกแฮปโลไทป์?
• การศึกษาความสัมพันธ์ใช้ประโยชน์จากภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงเพื่อค้นหาตำแหน่งของโรคได้อย่างไร?

Key concepts

• การรวมกลุ่มกันอย่างไม่สุ่มของอัลลีล
• มาตรวัด LD (D, D-prime, r-squared)
• แฮปโลไทป์และบล็อกแฮปโลไทป์
• การรวมกลุ่มกันใหม่และการสลายตัวของ LD
• SNP ตัวบ่งชี้ (Tag SNPs)
• การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (GWAS)

Mechanisms

ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงเกิดขึ้นเมื่ออัลลีลใหม่ปรากฏบนพื้นหลังของโครโมโซมเฉพาะ และทั้งสองถูกถ่ายทอดร่วมกัน และได้รับการเสริมแรงจากประวัติประชากร เช่น คอขวด (bottlenecks), การผสมข้าม (admixture), การเลื่อนลอยทางพันธุกรรม (drift) และการคัดเลือก การรวมกลุ่มกันใหม่ (recombination) จะสลาย LD ลงเมื่อผ่านไปหลายชั่วอายุคน: ยิ่งสองตำแหน่งอยู่ใกล้กันมากเท่าใด การไขว้เปลี่ยน (crossovers) ที่เกิดขึ้นระหว่างกันก็จะน้อยลงเท่านั้น และความสัมพันธ์ของพวกมันก็จะสลายตัวช้าลง ดังนั้น LD จึงมีแนวโน้มสูงสำหรับตำแหน่งที่อยู่ใกล้กันและลดลงตามระยะทาง รูปแบบนี้สรุปได้ด้วยมาตรวัดต่างๆ รวมถึง D, D-prime ที่ปรับให้เป็นมาตรฐาน และสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ r-squared โดยเชิงประจักษ์ จีโนมของมนุษย์ถูกจัดระเบียบเป็นบล็อกแฮปโลไทป์ที่มี LD ภายในสูง คั่นด้วยจุดร้อนของการรวมกลุ่มกันใหม่ (recombination hotspots) ดังที่ Reich et al. (2001) ได้บันทึกไว้ และถูกทำแผนที่อย่างเป็นระบบโดย International HapMap Consortium (2005) เนื่องจากอัลลีลภายในบล็อกมีความสัมพันธ์กัน SNP ตัวบ่งชี้ (tag SNPs) เพียงไม่กี่ตัวสามารถจับความแปรผันส่วนใหญ่ได้ ซึ่งเป็นหลักการที่การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมใช้ในการสแกนจีโนมอย่างมีประสิทธิภาพ

Clinical relevance

ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงเป็นสิ่งที่ทำให้การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมเป็นไปได้: เครื่องหมายที่เกี่ยวข้องไม่จำเป็นต้องเป็นสาเหตุ แต่เป็นเพียงอยู่ในภาวะ LD กับตัวแปรที่แท้จริง ดังนั้นการระบุตำแหน่งของตัวแปรโรคจึงต้องมีการทำแผนที่อย่างละเอียด (fine-mapping) ภายในบริเวณที่เกี่ยวข้อง เนื้อหานี้อธิบายถึงวิธีการสร้างและตีความหลักฐานดังกล่าว และเป็นข้อมูลอ้างอิง ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

แนวคิดเรื่องความสัมพันธ์ของอัลลีลมีมาก่อนเครื่องหมายโมเลกุล แต่ความสำคัญสมัยใหม่ของมันเติบโตขึ้นพร้อมกับข้อมูลความแปรผันของมนุษย์ที่หนาแน่น Reich et al. (2001) แสดงให้เห็นว่า LD ในจีโนมของมนุษย์ขยายออกไปในระยะทางที่สำคัญและมีโครงสร้าง ซึ่งเป็นงานที่ได้รับการรวบรวมโดย International HapMap Consortium (2005) ซึ่งสร้างแผนที่ทั่วทั้งจีโนมของความแปรผันทั่วไปและโครงสร้าง LD ของมัน Slatkin (2008) สังเคราะห์ว่า LD บันทึกอดีตวิวัฒนาการและช่วยให้การทำแผนที่ทางการแพทย์เป็นไปได้ และบทวิจารณ์เช่น Hirschhorn and Daly (2005) ได้อธิบายว่า LD เป็นพื้นฐานของการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมของลักษณะที่ซับซ้อนได้อย่างไร

Debates

ความสัมพันธ์ที่อิงตาม LD ระบุตัวแปรที่เป็นสาเหตุได้หรือไม่?

เนื่องจากการศึกษาความสัมพันธ์ตรวจจับเครื่องหมายที่อยู่ในภาวะ LD กับตัวแปรที่แท้จริงมากกว่าตัวแปรนั้นเอง ความสัมพันธ์ทางสถิติจึงระบุตำแหน่งของภูมิภาคได้ แต่ไม่ได้พิสูจน์ด้วยตัวเองว่าตัวแปรใดเป็นสาเหตุ; จำเป็นต้องมีการทำแผนที่อย่างละเอียดและการศึกษาการทำงานเพื่อแก้ไขปัญหานี้

โครงสร้างประชากรทำให้ความสัมพันธ์สับสนได้อย่างไร?

ความแตกต่างของความถี่อัลลีลระหว่างประชากรย่อยสามารถสร้างความสัมพันธ์ที่เลียนแบบ LD กับโรคได้ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีวิธีการที่คำนึงถึงโครงสร้างประชากรเพื่อหลีกเลี่ยงผลลัพธ์ที่ผิดพลาด

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงแตกต่างจากการเชื่อมโยงทางพันธุกรรมอย่างไร?

การเชื่อมโยงคือการถ่ายทอดร่วมกันของตำแหน่งภายในครอบครัวในช่วงหนึ่งหรือสองสามชั่วอายุคน ในขณะที่ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงคือความสัมพันธ์ระดับประชากรของอัลลีลที่สะสมและสลายไปในช่วงหลายชั่วอายุคน; ตำแหน่งสามารถเชื่อมโยงกันได้แต่แสดง LD เพียงเล็กน้อย และในทางกลับกันก็เช่นกัน

ทำไมภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงจึงสลายไปตามระยะทาง?

การรวมกลุ่มกันใหม่ในช่วงหลายชั่วอายุคนจะทำลายความสัมพันธ์ระหว่างอัลลีล และเนื่องจากการไขว้เปลี่ยนเกิดขึ้นบ่อยกว่าระหว่างตำแหน่งที่อยู่ห่างกัน LD จึงมักจะอ่อนแอลงเมื่อสองตำแหน่งอยู่ห่างกันมากขึ้น