กลูตาเมตและการส่งสัญญาณประสาทด้วยกรดอะมิโนเร้า

กลูตาเมตเป็นสารสื่อประสาทเร้าหลักของระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งขับเคลื่อนการกระตุ้นไซแนปส์แบบรวดเร็วส่วนใหญ่ และเป็นพื้นฐานของความยืดหยุ่นของไซแนปส์ เช่น การเสริมฤทธิ์ระยะยาว (long-term potentiation) กลูตาเมตออกฤทธิ์ผ่านตัวรับไอออนโนโทรปิก (ชนิด NMDA, AMPA และ kainate) และกลุ่มตัวรับกลูตาเมตเมตาโบโทรปิก และการส่งสัญญาณของกลูตาเมตจะต้องถูกควบคุมอย่างเข้มงวด เนื่องจากการกระตุ้นที่มากเกินไปอาจทำให้เกิดความเป็นพิษจากการกระตุ้น (excitotoxicity) ได้

Definition

การส่งสัญญาณประสาทด้วยกลูตาเมตเป็นการส่งสัญญาณเร้าแบบรวดเร็วโดยกรดอะมิโนกลูตาเมต ซึ่งออกฤทธิ์ผ่านตัวรับไอออนโนโทรปิก (ช่องสัญญาณที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ชนิด NMDA, AMPA และ kainate) และตัวรับกลูตาเมตเมตาโบโทรปิก (ที่จับกับโปรตีน G) และถูกกำจัดออกจากไซแนปส์โดยตัวขนส่งกรดอะมิโนเร้า

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงกลุ่มตัวรับไอออนโนโทรปิกและเมตาโบโทรปิกของกลูตาเมต บทบาทของกลูตาเมตในความยืดหยุ่นของไซแนปส์ ตัวขนส่งที่กำจัดกลูตาเมต และแนวคิดเรื่องความเป็นพิษจากการกระตุ้น โดยจะนำเสนอการส่งสัญญาณกลูตาเมตในฐานะความรู้พื้นฐานในเภสัชวิทยาของระบบประสาทส่วนกลาง และเป็นเป้าหมายของกลยุทธ์การรักษาทางจิตเวชและระบบประสาทที่กำลังเกิดขึ้นใหม่ โดยไม่มีการให้คำแนะนำในการรักษา

Core questions

• กลูตาเมตสร้างสัญญาณเร้าอย่างรวดเร็วได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างตัวรับไอออนโนโทรปิก NMDA, AMPA และ kainate?
• ตัวรับกลูตาเมตเป็นสื่อกลางในการสร้างความยืดหยุ่นของไซแนปส์ได้อย่างไร?
• ความเป็นพิษจากการกระตุ้นคืออะไร และเหตุใดกลูตาเมตจึงต้องถูกควบคุมอย่างเข้มงวด?

Key concepts

• กลูตาเมตในฐานะสารสื่อประสาทเร้าหลัก
• ตัวรับไอออนโนโทรปิก: NMDA, AMPA, kainate
• ตัวรับกลูตาเมตเมตาโบโทรปิก
• การเสริมฤทธิ์ระยะยาวและความยืดหยุ่นของไซแนปส์
• ความเป็นพิษจากการกระตุ้น
• ตัวขนส่งกรดอะมิโนเร้า

Key theories

การตรวจจับการเกิดร่วมของตัวรับ NMDA และความยืดหยุ่น

คำอธิบายที่ว่าตัวรับ NMDA โดยการต้องการทั้งการจับกับกลูตาเมตและการเกิดภาวะดีโพลาไรซ์หลังไซแนปส์เพื่อปลดบล็อกแมกนีเซียม ทำหน้าที่เป็นตัวตรวจจับการเกิดร่วมที่เป็นพื้นฐานของการเสริมสร้างไซแนปส์ที่ขึ้นกับกิจกรรม เช่น การเสริมฤทธิ์ระยะยาว

สมมติฐานกลูตาเมตของโรคทางจิตเวช

สมมติฐานที่ว่าการเปลี่ยนแปลงการส่งสัญญาณกลูตาเมต โดยเฉพาะตัวรับ NMDA มีส่วนทำให้เกิดโรคจิตเภทและความผิดปกติทางอารมณ์ ซึ่งกระตุ้นการวิจัยการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่กลูตาเมต

Mechanisms

กลูตาเมตที่ถูกปล่อยออกมาจะจับกับตัวรับไอออนโนโทรปิกซึ่งเป็นช่องสัญญาณแคตไอออน: ตัวรับ AMPA ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการเกิดภาวะดีโพลาไรซ์อย่างรวดเร็ว ในขณะที่ตัวรับ NMDA ถูกควบคุมทั้งด้วยลิแกนด์และแรงดันไฟฟ้า และสามารถซึมผ่านแคลเซียมได้ ทำให้สามารถทำหน้าที่เป็นตัวตรวจจับการเกิดร่วม (coincidence detectors) ที่กระตุ้นความยืดหยุ่น ดังที่ Traynelis et al. (2010) ได้อธิบายไว้ ตัวรับกลูตาเมตเมตาโบโทรปิก ซึ่งได้รับการทบทวนโดย Niswender และ Conn (2010) เป็นตัวรับที่จับกับโปรตีน G และปรับการกระตุ้นและการหลั่งสารสื่อประสาทในช่วงเวลาที่ช้ากว่า กลูตาเมตถูกกำจัดโดยตัวขนส่งกรดอะมิโนเร้า ซึ่งส่วนใหญ่อยู่บนเซลล์แอสโตรไซต์; ความล้มเหลวในการกำจัดนี้ทำให้เกิดการกระตุ้นตัวรับมากเกินไปและการไหลเข้าของแคลเซียม ซึ่งเป็นพื้นฐานของการบาดเจ็บจากความเป็นพิษจากการกระตุ้น เนื่องจากบทบาทสำคัญของกลูตาเมต การเปลี่ยนแปลงการส่งสัญญาณจึงได้รับการเสนอว่าเกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท (Moghaddam & Javitt, 2012) และภาวะซึมเศร้า (Sanacora et al., 2012)

Clinical relevance

กลไกของกลูตาเมตเกี่ยวข้องกับโรคลมชัก การบาดเจ็บของเซลล์ประสาทจากความเป็นพิษจากการกระตุ้น และภาวะทางจิตเวช และตัวรับกลูตาเมตเป็นเป้าหมายที่สำคัญสำหรับการพัฒนายา ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและสมมติฐานเหล่านั้นในฐานะข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับการส่งสัญญาณ; ไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัย การเลือก หรือการให้ยาในการรักษาใดๆ

Evidence & guidelines

การจำแนกประเภทตัวรับกลูตาเมตเป็นไปตามหลักการตั้งชื่อที่เป็นที่ยอมรับของ IUPHAR; บทความ Pharmacological Reviews (Traynelis et al., 2010) และ Annual Review (Niswender & Conn, 2010) ที่อ้างถึงนี้ให้คำอธิบายตัวรับที่เชื่อถือได้ซึ่งใช้ในที่นี้

History

แม้ว่ากรดอะมิโนจะถูกมองว่าเป็นโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญมากกว่าการส่งสัญญาณมาเป็นเวลานาน แต่กลูตาเมตได้รับการยืนยันว่าเป็นสารสื่อประสาทเร้าหลักในช่วงปลายศตวรรษที่ยี่สิบ การระบุลักษณะของตัวรับ NMDA และบทบาทของมันในการเสริมฤทธิ์ระยะยาวเชื่อมโยงกลูตาเมตกับการเรียนรู้และความจำ ในขณะที่การรับรู้ถึงความเป็นพิษจากการกระตุ้นและสมมติฐานกลูตาเมตของโรคทางจิตเวชได้ขยายความสำคัญของมันไปสู่ประสาทวิทยาและจิตเวชศาสตร์

Debates

ความผิดปกติของกลูตาเมตมีความสำคัญต่อโรคจิตเภทมากน้อยเพียงใด?

สมมติฐานกลูตาเมต ซึ่งส่วนหนึ่งเกิดจากผลกระทบที่ทำให้เกิดอาการทางจิตของตัวต้านตัวรับ NMDA แข่งขันและทับซ้อนกับคำอธิบายเกี่ยวกับโดปามีน; บทบาทเชิงสาเหตุที่แม่นยำและนัยยะทางการรักษายังคงอยู่ระหว่างการตรวจสอบ

Seminal works

• traynelis-2010
• niswender-conn-2010
• moghaddam-javitt-2012

Frequently asked questions

เหตุใดกลูตาเมตจึงถูกเรียกว่าสารสื่อประสาทเร้าหลัก?

เนื่องจากกลูตาเมตขับเคลื่อนการส่งสัญญาณไซแนปส์เร้าอย่างรวดเร็วส่วนใหญ่ในสมอง โดยออกฤทธิ์ผ่านตัวรับไอออนโนโทรปิกที่ยอมให้แคตไอออนผ่านได้ ซึ่งทำให้เซลล์ประสาทเป้าหมายเกิดภาวะดีโพลาไรซ์ เพื่อรักษาสมดุลกับการยับยั้งที่เกิดจาก GABA

ความเป็นพิษจากการกระตุ้นคืออะไร?

ความเป็นพิษจากการกระตุ้นคือการบาดเจ็บหรือการตายของเซลล์ประสาทที่เกิดจากการกระตุ้นตัวรับกลูตาเมตมากเกินไป โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านการไหลเข้าของแคลเซียมผ่านตัวรับ NMDA เมื่อกลูตาเมตไม่ถูกกำจัดออกจากไซแนปส์อย่างเพียงพอ