กลไกของฟลูออโรควิโนโลนและความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ

ฟลูออโรควิโนโลนฆ่าเชื้อแบคทีเรียโดยการเปลี่ยนเอนไซม์โทโพไอโซเมอเรสชนิดที่ 2 ที่จำเป็นของแบคทีเรียให้กลายเป็นสารที่ทำลายดีเอ็นเอ และรูปแบบที่แม่นยำของหมู่แทนที่ทางเคมีบนโครงสร้างควิโนโลนเป็นตัวกำหนดว่าโมเลกุลนั้นมีฤทธิ์รุนแรงและครอบคลุมเพียงใด หัวข้อนี้เชื่อมโยงกลไกการออกฤทธิ์ระดับโมเลกุลเข้ากับความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ (SAR) ที่นักเคมีทางการแพทย์นำมาใช้ในการสร้างยาในกลุ่มปัจจุบัน

Definition

กลไกของฟลูออโรควิโนโลนคือการดักจับดีเอ็นเอไจเรสหรือโทโพไอโซเมอเรส IV ของแบคทีเรียบนดีเอ็นเอที่ถูกตัด เพื่อสร้างสารเชิงซ้อนสามส่วนที่มีความเสถียรซึ่งขัดขวางการจำลองแบบและก่อให้เกิดการแตกหักของสายดีเอ็นเอสองสายที่ร้ายแรง; ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพอธิบายว่าหมู่แทนที่บนโครงสร้าง 4-ควิโนโลนปรับเปลี่ยนฤทธิ์ สเปกตรัม และการกำจัดยาได้อย่างไร

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมกลไกการฆ่าเชื้อแบคทีเรีย (การก่อตัวของสารเชิงซ้อนยา-เอนไซม์-ดีเอ็นเอที่ถูกตัดซึ่งมีความเสถียร) และ SAR ของแกนควิโนโลนแบบสองวง — บทบาทของฟลูออรีนที่ตำแหน่ง C-6, ระบบวงแหวนที่ตำแหน่ง C-7, หมู่แทนที่ที่ตำแหน่ง N-1 และตำแหน่งอื่นๆ ในการปรับแต่งฤทธิ์ ความครอบคลุมของสเปกตรัม และเภสัชจลนศาสตร์ เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงวิชาการเกี่ยวกับเคมีและกลไก ไม่ใช่แนวทางการสั่งยา

Core questions

• เหตุใดการฆ่าเชื้อของฟลูออโรควิโนโลนจึงถูกอ้างถึงว่าเป็นผลมาจากสารเชิงซ้อนที่ถูกตัดซึ่งมีความเสถียร มากกว่าการยับยั้งเอนไซม์แบบธรรมดา?
• ตำแหน่งใดบนโครงสร้างควิโนโลนที่มีอิทธิพลอย่างมากต่อฤทธิ์และสเปกตรัม?
• ฟลูออรีนที่ C-6 และไพเพอราซีนที่ C-7 เปลี่ยนควิโนโลนดั้งเดิมให้เป็นยาในกลุ่มปัจจุบันได้อย่างไร?
• ลักษณะโครงสร้างที่ช่วยเพิ่มฤทธิ์มีความสัมพันธ์กับการดื้อยาและการทนต่อยาอย่างไร?

Key concepts

• โครงสร้างหลัก 4-ควิโนโลน (แบบสองวง)
• สารเชิงซ้อนสามส่วนยา-เอนไซม์-ดีเอ็นเอที่ถูกตัดซึ่งมีความเสถียร
• หมู่แทนที่ฟลูออรีนที่ C-6
• ระบบวงแหวนที่ C-7 (ไพเพอราซีนและกลุ่มที่เกี่ยวข้อง)
• หมู่แทนที่ที่ N-1
• ฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ขึ้นกับความเข้มข้น
• การกำหนดเป้าหมายคู่และการปรับแต่งสเปกตรัม

Mechanisms

ฟลูออโรควิโนโลนไม่ได้เพียงแค่ยับยั้งดีเอ็นเอไจเรสและโทโพไอโซเมอเรส IV เท่านั้น แต่ยังจับกับสารเชิงซ้อนเอนไซม์-ดีเอ็นเอหลังจากที่เอนไซม์ได้ตัดโครงสร้างหลักของดีเอ็นเอและก่อนที่จะเชื่อมกลับ ทำให้สารเชิงซ้อนอยู่ในสถานะที่ถูกตัด การสะสมของสารเชิงซ้อนที่ถูกดักจับเหล่านี้และการแตกหักของสายดีเอ็นเอสองสายที่เกิดขึ้น ทำให้เอนไซม์ที่จำเป็นกลายเป็นแหล่งของความเสียหายต่อดีเอ็นเอที่ร้ายแรง ซึ่งอธิบายถึงลักษณะการฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ขึ้นกับความเข้มข้นของยาในกลุ่มนี้ (Drlica & Zhao, 1997) การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพแสดงให้เห็นว่าฤทธิ์นี้เกี่ยวข้องกับโครงสร้างหลัก: ฟลูออรีนที่ตำแหน่ง C-6 และหมู่แทนที่ที่ตำแหน่ง C-7 (โดยทั่วไปคือไพเพอราซีน) ช่วยเพิ่มฤทธิ์และขยายสเปกตรัมอย่างเห็นได้ชัด หมู่แทนที่ที่ตำแหน่ง N-1 มีอิทธิพลต่อฤทธิ์และเภสัชจลนศาสตร์ และการแทนที่ที่ตำแหน่งอื่นๆ จะปรับเปลี่ยนฤทธิ์ต่อแบคทีเรียแกรมบวกเทียบกับแกรมลบและการกำจัดยา (Domagala & Hagen, 2014) เนื่องจากฤทธิ์ขึ้นอยู่กับการจับกับเอนไซม์เป้าหมาย การกลายพันธุ์ในเอนไซม์เหล่านั้นจึงเป็นเส้นทางหลักของการเกิดการดื้อยา (Hooper, 1999)

Clinical relevance

การทำความเข้าใจกลไกและ SAR อธิบายว่าทำไมฟลูออโรควิโนโลนแต่ละชนิดจึงมีสเปกตรัมที่แตกต่างกัน และทำไมยาในกลุ่มนี้จึงมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย ซึ่งเป็นข้อมูลในการศึกษาและเปรียบเทียบยาเหล่านี้ นี่คือเภสัชวิทยาเชิงแนวคิดสำหรับการศึกษาและการประเมินหลักฐาน และไม่ถือเป็นคำแนะนำในการรักษาหรือการสั่งยา

Evidence & guidelines

คำอธิบายกลไกอ้างอิงจากการทบทวนเอนไซม์วิทยา (Drlica & Zhao, 1997) คำอธิบาย SAR อ้างอิงจากการสังเคราะห์ทางเคมีทางการแพทย์ของยาในกลุ่มนี้ (Domagala & Hagen, 2014) และผลที่ตามมาของการดื้อยาอ้างอิงจากการทบทวนเฉพาะเรื่อง (Hooper, 1999) สิ่งเหล่านี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกและเคมีมากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

กรดนาลิดิซิก (1962) ได้สร้างโครงสร้างควิโนโลนขึ้น แต่มีสเปกตรัมแคบสำหรับแบคทีเรียแกรมลบ การเพิ่มฟลูออรีนที่ C-6 และไพเพอราซีนที่ C-7 ทำให้เกิดนอร์ฟลอกซาซินและซิโปรฟลอกซาซิน ซึ่งเพิ่มฤทธิ์และขยายสเปกตรัม การปรับปรุงทางเคมีทางการแพทย์ในภายหลังที่ N-1, C-7 และ C-8 ทำให้เกิดยาในรุ่นหลังที่มีฤทธิ์ครอบคลุมแบคทีเรียแกรมบวกและแบคทีเรียผิดปกติได้กว้างขึ้น และมีเภสัชจลนศาสตร์ที่เปลี่ยนแปลงไป

Key figures

• Karl Drlica
• John M. Domagala
• David C. Hooper

Seminal works

• drlica-zhao-1997
• domagala-hagen-2014

Frequently asked questions

ฟลูออโรควิโนโลนยับยั้งเอนไซม์หรือทำลายดีเอ็นเอ?

ทั้งสองอย่างโดยมีผล: พวกมันดักจับดีเอ็นเอไจเรสหรือโทโพไอโซเมอเรส IV บนดีเอ็นเอที่ถูกตัด ดังนั้นเอนไซม์ที่จำเป็นจึงกลายเป็นแหล่งของการแตกหักของสายดีเอ็นเอสองสายที่ร้ายแรง สารเชิงซ้อนที่ถูกตัดซึ่งมีความเสถียรนี้ ไม่ใช่การยับยั้งเอนไซม์แบบธรรมดา เป็นพื้นฐานของการออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียของพวกมัน

อะตอมฟลูออรีนเพิ่มอะไรให้กับควิโนโลนดั้งเดิม?

การเพิ่มฟลูออรีน (ที่ C-6) พร้อมกับหมู่แทนที่วงแหวนที่ C-7 ช่วยเพิ่มฤทธิ์และขยายสเปกตรัมอย่างมากเมื่อเทียบกับควิโนโลนที่ไม่มีฟลูออรีน เช่น กรดนาลิดิซิก ซึ่งเป็นการกำหนดกลุ่ม 'ฟลูออโรควิโนโลน'