ชีวเภสัชภัณฑ์และโปรตีนลูกผสม

ชีวเภสัชภัณฑ์และโปรตีนลูกผสมเป็นโมเลกุลบำบัดขนาดใหญ่ ซึ่งรวมถึงฮอร์โมน เอนไซม์ สารช่วยการแข็งตัวของเลือด และโมโนโคลนอลแอนติบอดี ที่ผลิตขึ้นในเซลล์สิ่งมีชีวิตแทนที่จะสังเคราะห์ด้วยสารเคมี ขนาดและโครงสร้างสามมิติที่พับตัวของพวกมันทำให้แตกต่างจากยาโมเลกุลเล็ก: โดยทั่วไปจะให้โดยการฉีด มีความไวต่อกระบวนการผลิต และออกฤทธิ์ส่วนใหญ่ต่อเป้าหมายนอกเซลล์และบนผิวเซลล์

Definition

ยาชีวเภสัชภัณฑ์ (โปรตีนลูกผสม) คือสารบำบัดที่ประกอบด้วยโปรตีนหรือเปปไทด์ที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูง ซึ่งผลิตขึ้นในระบบชีวภาพที่มีชีวิตด้วยเทคโนโลยีดีเอ็นเอลูกผสม โดยที่กิจกรรมของมันขึ้นอยู่กับโครงสร้างสามมิติที่พับตัวและการดัดแปลงหลังการแปลรหัส

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมประเภทโครงสร้างของชีวเภสัชภัณฑ์โปรตีน: สิ่งที่ทำให้แตกต่างจากโมเลกุลเล็กทางเคมีและทางกายภาพ การผลิตแบบลูกผสมและการดัดแปลงหลังการแปลรหัสมีผลต่อพวกมันอย่างไร และประเภททางเภสัชวิทยาที่โปรตีนบำบัดจัดอยู่ในนั้น เป็นข้อมูลอ้างอิงและภาพรวมทางการศึกษาของประเภทโครงสร้าง และไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการเลือกทางคลินิกหรือการบริหารยาชีววัตถุใดๆ

Core questions

• ชีวเภสัชภัณฑ์โปรตีนแตกต่างจากยาโมเลกุลเล็กในเชิงโครงสร้างอย่างไร?
• เหตุใดกระบวนการผลิตจึงมีอิทธิพลอย่างมากต่อคุณสมบัติของโปรตีนลูกผสม?
• ประเภททางเภสัชวิทยาใดที่จัดระเบียบโปรตีนบำบัด?
• การพับตัวและการดัดแปลงหลังการแปลรหัสมีผลต่อการทำงานของยาโปรตีนอย่างไร?

Key concepts

• โมเลกุลขนาดใหญ่ที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูง
• การแสดงออกของดีเอ็นเอลูกผสม
• การพับตัวของโปรตีนและโครงสร้างลำดับสูงกว่า
• การดัดแปลงหลังการแปลรหัส (เช่น ไกลโคซิเลชัน)
• โมโนโคลนอลแอนติบอดี
• การบริหารยาทางหลอดเลือด
• การเกิดภูมิคุ้มกัน
• ยาชีววัตถุคล้ายคลึง

Mechanisms

ชีวเภสัชภัณฑ์โปรตีนจะถูกแสดงออกในเซลล์ที่ได้รับการดัดแปลง จากนั้นจะถูกพับตัว ดัดแปลง และทำให้บริสุทธิ์ กิจกรรมในการรักษาของพวกมันขึ้นอยู่กับโครงสร้างสามมิติที่แม่นยำมากกว่าสูตรเคมีอย่างง่าย Leader และคณะจัดกลุ่มโปรตีนบำบัดตามหน้าที่ทางเภสัชวิทยา — การทดแทนโปรตีนที่บกพร่องหรือผิดปกติ การเสริมสร้างวิถี การให้หน้าที่ใหม่ หรือการนำส่งหรือกำหนดเป้าหมายสารอื่น — ซึ่งเป็นแผนการจัดระเบียบประเภทนี้ เนื่องจากกิจกรรมเชื่อมโยงกับการพับตัวและการดัดแปลงหลังการแปลรหัส เช่น ไกลโคซิเลชัน ซึ่ง Walsh และ Jefferis อธิบายไว้ สภาวะการผลิตสามารถเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของผลิตภัณฑ์ได้ ทำให้กระบวนการเป็นส่วนสำคัญของโมเลกุล ความยากลำบากพื้นฐานในการทำนายโครงสร้างจากลำดับ ซึ่ง Dill และ MacCallum สำรวจในฐานะปัญหาการพับตัวของโปรตีน เป็นสาเหตุที่ยาเหล่านี้ถูกกำหนดลักษณะเชิงประจักษ์ และเป็นสาเหตุที่โครงสร้างลำดับสูงกว่าถูกควบคุมอย่างระมัดระวัง

Clinical relevance

ยาชีววัตถุได้กลายเป็นส่วนสำคัญในการรักษาในด้านต่างๆ เช่น ภูมิคุ้มกันวิทยา เนื้องอกวิทยา และโรคเมตาบอลิซึม และประเภทโครงสร้างของพวกมันอธิบายคุณสมบัติเชิงปฏิบัติ เช่น การบริหารยาโดยการฉีด และความเกี่ยวข้องของภูมิคุ้มกันและยาชีววัตถุคล้ายคลึง รายการนี้อธิบายลักษณะทางเคมีและโครงสร้างของยาโปรตีนในฐานะประเภทหนึ่ง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือก การให้ยา หรือการบริหารยาชีววัตถุใดๆ

Evidence & guidelines

การจำแนกประเภทของโปรตีนบำบัดอาศัยการทบทวนที่มีอิทธิพลต่อเภสัชวิทยาของโปรตีนบำบัดและวรรณกรรมเทคโนโลยีชีวภาพที่อธิบายการผลิตแบบลูกผสมและการดัดแปลงหลังการแปลรหัส กรอบการกำกับดูแลสำหรับยาชีววัตถุและยาชีววัตถุคล้ายคลึงให้มาตรฐานเชิงปฏิบัติสำหรับการกำหนดลักษณะของพวกมัน แม้ว่ามาตรฐานเหล่านั้นจะอยู่นอกเหนือขอบเขตเชิงพรรณนาของรายการนี้

History

ยุคชีวเภสัชภัณฑ์เริ่มต้นด้วยอินซูลินมนุษย์ลูกผสมในช่วงต้นทศวรรษ 1980 ซึ่งเป็นโปรตีนบำบัดชนิดแรกที่ผลิตด้วยเทคโนโลยีดีเอ็นเอลูกผสม ตามมาด้วยฮอร์โมนลูกผสม ปัจจัยการเจริญเติบโต และปัจจัยการแข็งตัวของเลือด การถือกำเนิดของการวิศวกรรมโมโนโคลนอลแอนติบอดีได้ขยายประเภทนี้อย่างมาก และปัจจุบันโปรตีนเป็นส่วนสำคัญและเติบโตขึ้นของยาบำบัดใหม่ๆ โดยมียาชีววัตถุคล้ายคลึงเกิดขึ้นเมื่อสิทธิบัตรของยาชีววัตถุยุคแรกหมดอายุลง

Debates

จะแสดงให้เห็นได้อย่างไรว่ายาชีววัตถุที่ซับซ้อน 'มีความคล้ายคลึงกันสูง' กับผลิตภัณฑ์อ้างอิง?

เนื่องจากเอกลักษณ์ของยาโปรตีนไม่สามารถแยกออกจากกระบวนการผลิตและโครงสร้างลำดับสูงกว่าได้ การกำหนดและแสดงให้เห็นถึงความคล้ายคลึงทางชีวภาพ — ความเหมือนกันทางโครงสร้างและหน้าที่ที่เพียงพอโดยไม่ต้องมีการสังเคราะห์ที่เหมือนกัน — ยังคงเป็นความท้าทายทางวิทยาศาสตร์และกฎระเบียบ

Key figures

• Benjamin Leader
• David Golan
• Gary Walsh
• Ken Dill

Seminal works

• leader-2008
• walsh-2006

Frequently asked questions

ยาชีวเภสัชภัณฑ์หรือโปรตีนลูกผสมคืออะไร?

เป็นยาบำบัดโปรตีนขนาดใหญ่ เช่น ฮอร์โมน เอนไซม์ สารช่วยการแข็งตัวของเลือด หรือโมโนโคลนอลแอนติบอดี ที่ผลิตขึ้นในเซลล์สิ่งมีชีวิตด้วยเทคโนโลยีดีเอ็นเอลูกผสม โดยที่กิจกรรมของมันขึ้นอยู่กับโครงสร้างสามมิติที่พับตัว

เหตุใดยาโปรตีนจึงมักถูกฉีดแทนการรับประทาน?

ขนาดที่ใหญ่และลักษณะที่เป็นโปรตีนหมายความว่าพวกมันถูกดูดซึมได้ไม่ดีและจะถูกย่อยสลายในทางเดินอาหาร ดังนั้นโดยทั่วไปจึงให้โดยการฉีด ซึ่งแตกต่างจากยาโมเลกุลเล็กส่วนใหญ่