การศึกษาและการประเมินชีวสมมูล

การศึกษาชีวสมมูลเป็นการพิจารณาว่าผลิตภัณฑ์ยา 2 ชนิดให้การสัมผัสยาในระบบที่เทียบเคียงกันได้หรือไม่ และด้วยเหตุนี้จึงถือว่าสามารถใช้ทดแทนกันได้ โดยทั่วไปจะเปรียบเทียบผลิตภัณฑ์ทดสอบกับผลิตภัณฑ์อ้างอิงโดยใช้การออกแบบการศึกษาแบบครอสโอเวอร์ และตัดสินความสมมูลทางสถิติ: ช่วงความเชื่อมั่นสำหรับอัตราส่วนของเมตริกการสัมผัสยาจะต้องอยู่ในขีดจำกัดที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ตรรกะนี้เป็นรากฐานทางวิทยาศาสตร์ของการอนุมัติยาสามัญและการใช้ผลิตภัณฑ์ทดแทนกันได้

Definition

การศึกษาชีวสมมูลคือการสอบสวนทางเภสัชจลนศาสตร์เชิงเปรียบเทียบที่ทดสอบว่าอัตราและขอบเขตการดูดซึมของผลิตภัณฑ์ทดสอบแตกต่างจากผลิตภัณฑ์อ้างอิงไม่เกินขีดจำกัดที่กำหนดไว้ล่วงหน้าหรือไม่ โดยปกติแล้วจะกำหนดให้ช่วงความเชื่อมั่น 90% สำหรับอัตราส่วนของเมตริกการสัมผัสยาที่แปลงค่าลอการิทึมแล้วอยู่ภายในขอบเขตที่ยอมรับได้

Scope

บทความนี้ครอบคลุมเหตุผลของการทดสอบชีวสมมูล การออกแบบการศึกษาแบบครอสโอเวอร์และเมตริกการสัมผัสยาที่ใช้ ขั้นตอนการทดสอบแบบทางเดียวสองครั้งและตรรกะช่วงความสมมูลที่ควบคุมข้อสรุป และความแตกต่างระหว่างชีวสมมูลเฉลี่ย ชีวสมมูลประชากร และชีวสมมูลรายบุคคล โดยถือว่าระเบียบวิธีประเมินเป็นหัวข้ออ้างอิงในชีวเภสัชภัณฑ์และวิทยาศาสตร์การกำกับดูแล ไม่ใช่คำแนะนำในการทดแทนหรือการสั่งยา

Core questions

• ผลิตภัณฑ์สองชนิดจะสามารถประกาศว่าใช้ทดแทนกันได้เมื่อใด?
• เมตริกการสัมผัสยาและการออกแบบการศึกษาใดที่ใช้ในการเปรียบเทียบ?
• ขั้นตอนการทดสอบแบบทางเดียวสองครั้งสร้างความสมมูลแทนที่จะเป็นความแตกต่างได้อย่างไร?
• ชีวสมมูลเฉลี่ย ชีวสมมูลประชากร และชีวสมมูลรายบุคคลแตกต่างกันอย่างไร?

Key concepts

• ผลิตภัณฑ์ทดสอบเทียบกับผลิตภัณฑ์อ้างอิง
• การออกแบบครอสโอเวอร์
• AUC และ Cmax ที่แปลงค่าลอการิทึม
• ช่วงความเชื่อมั่น 90% และขีดจำกัดความสมมูล
• ชีวสมมูลเฉลี่ย ชีวสมมูลประชากร และชีวสมมูลรายบุคคล
• การยกเว้นการศึกษาชีวสมมูลและระบบการจำแนกทางชีวเภสัชภัณฑ์

Key theories

กรอบการทำงานความสมมูลของการทดสอบแบบทางเดียวสองครั้ง (TOST)

จะสรุปความสมมูลก็ต่อเมื่อสมมติฐานทางเดียวทั้งสองของความแตกต่างที่มีนัยสำคัญถูกปฏิเสธ ซึ่งดำเนินการโดยกำหนดให้ช่วงความเชื่อมั่น 90% ของอัตราส่วนการสัมผัสยาของผลิตภัณฑ์ทดสอบต่อผลิตภัณฑ์อ้างอิงอยู่ภายในขีดจำกัดความสมมูลที่กำหนดไว้ล่วงหน้าทั้งหมด; สิ่งนี้เป็นการปรับเปลี่ยนคำถามจากการตรวจจับความแตกต่างไปสู่การแสดงให้เห็นถึงความคล้ายคลึงกัน

Mechanisms

การศึกษาชีวสมมูลโดยทั่วไปจะให้ผลิตภัณฑ์ทดสอบและผลิตภัณฑ์อ้างอิงแก่ผู้เข้าร่วมอาสาสมัครคนเดียวกันในการศึกษาแบบครอสโอเวอร์แบบสุ่ม วัดความเข้มข้นในพลาสมา และหาเมตริกการสัมผัสยา: พื้นที่ใต้เส้นโค้งความเข้มข้น-เวลาสำหรับขอบเขต และความเข้มข้นสูงสุดสำหรับอัตรา เมตริกเหล่านี้จะถูกแปลงค่าลอการิทึมและวิเคราะห์ด้วยขั้นตอนการทดสอบแบบทางเดียวสองครั้ง ซึ่งจะสรุปความสมมูลก็ต่อเมื่อช่วงความเชื่อมั่น 90% สำหรับอัตราส่วนค่าเฉลี่ยเรขาคณิตของผลิตภัณฑ์ทดสอบต่อผลิตภัณฑ์อ้างอิงอยู่ภายในช่วงความสมมูลที่ยอมรับได้ทั้งหมด ชีวสมมูลเฉลี่ยเปรียบเทียบการสัมผัสยาเฉลี่ย; เกณฑ์ชีวสมมูลประชากรและรายบุคคลยังพิจารณาความแปรปรวนและความสามารถในการเปลี่ยนภายในตัวบุคคลด้วย แม้ว่าชีวสมมูลเฉลี่ยยังคงเป็นแนวทางมาตรฐาน สำหรับยาบางชนิดที่ละลายได้สูงและซึมผ่านได้สูง กรอบการยกเว้นการศึกษาชีวสมมูล (biowaiver) ซึ่งมีพื้นฐานมาจากระบบการจำแนกทางชีวเภสัชภัณฑ์ (Biopharmaceutics Classification System) อนุญาตให้ใช้ข้อมูลการละลายในหลอดทดลองแทนการศึกษาในสิ่งมีชีวิต

Clinical relevance

การประเมินชีวสมมูลเป็นพื้นฐานทางวิทยาศาสตร์สำหรับการใช้ผลิตภัณฑ์ยาสามัญทดแทนผลิตภัณฑ์ต้นแบบ และสำหรับการอนุมัติการเปลี่ยนแปลงสูตรตำรับโดยไม่ต้องทำการทดลองทางคลินิกเต็มรูปแบบซ้ำ เป็นกรอบอ้างอิงสำหรับการทำความเข้าใจว่ามีการแสดงให้เห็นถึงความสามารถในการใช้ทดแทนกันได้อย่างไร โดยจะระบุลักษณะหลักฐานระดับผลิตภัณฑ์และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการทดแทนรายบุคคลหรือการตัดสินใจให้ยา

Evidence & guidelines

ชีวสมมูลเชิงกำกับดูแลอาศัยขั้นตอนการทดสอบแบบทางเดียวสองครั้งที่ Schuirmann ได้กำหนดขึ้นอย่างเป็นทางการ โดยมีขีดจำกัดความสมมูลตามแบบแผนที่ใช้กับอัตราส่วนการสัมผัสยาที่แปลงค่าลอการิทึมแล้ว Chen และคณะได้กำหนดข้อพิจารณาเชิงกำกับดูแลเบื้องหลังเกณฑ์ชีวสมมูลรายบุคคล ในขณะที่ระบบการจำแนกทางชีวเภสัชภัณฑ์ของ Amidon และคณะเป็นพื้นฐานของนโยบายการยกเว้นการศึกษาชีวสมมูล การทบทวนข้อมูลการอนุมัติ 12 ปีของสหรัฐอเมริกาโดย Davit และคณะพบว่าความแตกต่างที่สังเกตได้ระหว่างผลิตภัณฑ์ยาสามัญและผลิตภัณฑ์ต้นแบบรวมกลุ่มกันอย่างใกล้ชิดรอบผลิตภัณฑ์อ้างอิง ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในทางปฏิบัติของกรอบการทำงาน

History

ความกังวลว่าผลิตภัณฑ์ที่เหมือนกันในนามอาจมีความแตกต่างในการดูดซึมเป็นแรงผลักดันให้เกิดการทดสอบชีวสมมูลอย่างเป็นทางการในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 การกำหนดขั้นตอนการทดสอบแบบทางเดียวสองครั้งของ Schuirmann ในปี 1987 ทำให้สาขาวิชานี้มีวิธีการทางสถิติที่โดดเด่น โดยเปลี่ยนคำถามจากการตรวจจับความแตกต่างไปสู่การแสดงให้เห็นถึงความสมมูล การถกเถียงในภายหลังเกี่ยวกับเกณฑ์ชีวสมมูลประชากรและรายบุคคล ซึ่ง Chen และคณะได้ทบทวนไว้ ได้ปรับปรุงแต่ไม่ได้แทนที่มาตรฐานชีวสมมูลเฉลี่ย และระบบการจำแนกทางชีวเภสัชภัณฑ์ในภายหลังได้ช่วยให้สามารถยกเว้นการศึกษาชีวสมมูลสำหรับยาที่เหมาะสมได้

Debates

ชีวสมมูลเฉลี่ยเพียงพอหรือไม่ หรือจำเป็นต้องมีเกณฑ์รายบุคคล?

ชีวสมมูลเฉลี่ยเปรียบเทียบการสัมผัสยาเฉลี่ย แต่ไม่ได้กล่าวถึงความสามารถในการเปลี่ยนภายในตัวบุคคลหรือความแตกต่างในความแปรปรวนโดยตรง; มีการเสนอเกณฑ์ชีวสมมูลรายบุคคลและประชากรเพื่อจับภาพสิ่งเหล่านี้ แต่สิ่งเหล่านี้เพิ่มความซับซ้อนและยังไม่ได้แทนที่มาตรฐานชีวสมมูลเฉลี่ย

Key figures

• Donald Schuirmann
• Mei-Ling Chen
• Gordon Amidon
• Barbara Davit

Seminal works

• schuirmann-1987
• chen-2000

Frequently asked questions

ผลิตภัณฑ์สองชนิดเป็นชีวสมมูลกันหมายความว่าอย่างไร?

หมายความว่าอัตราและขอบเขตการดูดซึมของผลิตภัณฑ์ทั้งสองมีความคล้ายคลึงกันมากพอที่ช่วงความเชื่อมั่นสำหรับอัตราส่วนของเมตริกการสัมผัสยาจะอยู่ภายในขีดจำกัดความสมมูลที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ซึ่งสนับสนุนข้อสรุปว่าผลิตภัณฑ์ทั้งสองให้การสัมผัสยาในระบบที่เทียบเคียงกันได้

เหตุใดข้อมูลชีวสมมูลจึงถูกแปลงค่าลอการิทึมและวิเคราะห์ด้วยการทดสอบแบบทางเดียวสองครั้ง?

เมตริกการสัมผัสยาเป็นแบบทวีคูณและมีการกระจายแบบลอการิทึมปกติโดยประมาณ ดังนั้นการแปลงค่าลอการิทึมจะช่วยให้การวิเคราะห์มีเสถียรภาพ และขั้นตอนการทดสอบแบบทางเดียวสองครั้งได้รับการออกแบบมาเพื่อแสดงให้เห็นถึงความสมมูลภายในขีดจำกัด แทนที่จะเป็นเพียงการตรวจจับความแตกต่าง