ความเป็นพิษต่อไมโทคอนเดรีย

ความเป็นพิษต่อไมโทคอนเดรียคือความบกพร่องของโครงสร้างหรือการทำงานของไมโทคอนเดรียที่เกิดจากสารเคมี เนื่องจากไมโทคอนเดรียสร้าง ATP ส่วนใหญ่ของเซลล์ ควบคุมสมดุลของแคลเซียมและรีดอกซ์ และทำหน้าที่เป็นผู้ควบคุมการตายของเซลล์ สารที่ยับยั้งสายโซ่การหายใจ แยกการออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชัน หรือทำลาย DNA ของไมโทคอนเดรีย สามารถทำให้การจัดหาพลังงานลดลงและผลักดันเซลล์ไปสู่ความตาย ซึ่งทำให้ไมโทคอนเดรียเป็นเป้าหมายทั่วไปและสำคัญของความเป็นพิษ

Definition

ความเป็นพิษต่อไมโทคอนเดรียคือการรบกวนการทำงานของไมโทคอนเดรียที่เกิดจากสารเคมี ซึ่งรวมถึงการหายใจ การออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชัน ความสมบูรณ์ของ DNA ไมโทคอนเดรีย และการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งทำให้การผลิตพลังงานของเซลล์บกพร่องและสามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ได้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมวิธีการที่สารเคมีทำลายไมโทคอนเดรีย ผลที่ตามมาต่อพลังงานและการอยู่รอดของเซลล์ และเหตุผลที่เนื้อเยื่อที่มีความต้องการพลังงานสูงมีความเปราะบางเป็นพิเศษ เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกภายในพิษวิทยาเคมีและไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• สารเคมีทำให้การหายใจของไมโทคอนเดรียและการสังเคราะห์ ATP บกพร่องด้วยกลไกใดบ้าง?
• การบาดเจ็บของไมโทคอนเดรียเชื่อมโยงกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการตายของเซลล์ได้อย่างไร?
• เหตุใดเนื้อเยื่อบางชนิด เช่น ตับ หัวใจ กล้ามเนื้อ และเส้นประสาท จึงมีความเปราะบางเป็นพิเศษ?
• การซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียเชื่อมโยงกับการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสและเนื้อตายได้อย่างไร?

Key concepts

• การยับยั้งสายโซ่ขนส่งอิเล็กตรอน
• การแยกการออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชัน
• รูพรุนการเปลี่ยนผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรีย
• ความเสียหายของ DNA ไมโทคอนเดรีย
• การออกซิเดชันของกรดไขมันบกพร่อง
• ภาวะแคลเซียมเกินและอนุมูลอิสระ
• พลวัตของไมโทคอนเดรีย (การรวมตัวและการแบ่งตัว)

Key theories

กลไกหลายอย่างของการบาดเจ็บของไมโทคอนเดรีย

สารเคมีทำลายไมโทคอนเดรียผ่านเส้นทางที่หลากหลาย — การยับยั้งคอมเพล็กซ์ขนส่งอิเล็กตรอน การแยกการออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชัน การยับยั้งการออกซิเดชันของกรดไขมัน และความเสียหายต่อ DNA ของไมโทคอนเดรีย — ซึ่งนำไปสู่ความล้มเหลวของพลังงานชีวภาพ

การซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียเป็นการตัดสินใจตาย

การซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรีย รวมถึงการเปิดของรูพรุนการเปลี่ยนผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์และการปล่อยปัจจัยที่ส่งเสริมการตาย เป็นขั้นตอนสำคัญที่ทำให้เซลล์ที่ได้รับบาดเจ็บเข้าสู่การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสหรือเนื้อตาย

Mechanisms

สารเคมีทำลายไมโทคอนเดรียด้วยหลายเส้นทางที่แตกต่างกันซึ่งมักจะมีการทำงานร่วมกัน สารยับยั้งสายโซ่ขนส่งอิเล็กตรอนจะปิดกั้นคอมเพล็กซ์การหายใจที่เฉพาะเจาะจง หยุดการผลิต ATP และเพิ่มการรั่วไหลของอิเล็กตรอนที่สร้างอนุมูลอิสระ สารแยกจะสลายเกรเดียนต์โปรตอนเพื่อให้การหายใจดำเนินต่อไปโดยไม่มีการสังเคราะห์ ATP สารอื่น ๆ ยับยั้งการออกซิเดชันของกรดไขมันในไมโทคอนเดรีย ทำให้ DNA ของไมโทคอนเดรียลดลงหรือเสียหาย ซึ่งเข้ารหัสหน่วยย่อยการหายใจที่จำเป็น หรือรบกวนการรวมตัวและการแบ่งตัวของไมโทคอนเดรีย ซึ่งเป็นกลไกควบคุมคุณภาพที่รักษาสภาพเครือข่ายไมโทคอนเดรียให้แข็งแรง การทำลายเหล่านี้เพิ่มความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน รบกวนการจัดการแคลเซียม และสามารถกระตุ้นการเปิดของรูพรุนการเปลี่ยนผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้ศักย์ไฟฟ้าของเยื่อหุ้มเซลล์พังทลายและปล่อยปัจจัยที่ส่งเสริมการตายของเซลล์ เช่น ไซโตโครมซี ผลลัพธ์ขึ้นอยู่กับความรุนแรง: การบาดเจ็บปานกลางที่มี ATP เหลืออยู่จะส่งเสริมการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส ในขณะที่การล่มสลายของพลังงานชีวภาพอย่างรุนแรงจะนำไปสู่การตายของเซลล์แบบเนื้อตาย ดังนั้น เนื้อเยื่อที่มีความต้องการพลังงานสูง เช่น ตับ หัวใจ กล้ามเนื้อโครงร่าง และเส้นประสาท จึงมีความอ่อนไหวเป็นพิเศษ

Clinical relevance

การบาดเจ็บของไมโทคอนเดรียเป็นกลไกที่ได้รับการยอมรับซึ่งอยู่เบื้องหลังความเป็นพิษของยาและสารเคมีในสิ่งแวดล้อมหลายชนิด รวมถึงการบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยาบางรูปแบบ กลไกที่นำเสนอมีไว้สำหรับการอ้างอิงและความเข้าใจเชิงกลไก และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

กลไกที่สรุปไว้ในที่นี้อ้างอิงจากการทบทวนที่ได้รับการยอมรับเกี่ยวกับการทำงานผิดปกติของไมโทคอนเดรียในพิษวิทยาและจากข้อมูลอ้างอิงพิษวิทยามาตรฐาน สิ่งเหล่านี้แสดงถึงฉันทามติเชิงกลไกมากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก และการคัดกรองความรับผิดชอบของไมโทคอนเดรียเป็นส่วนหนึ่งของการประเมินความปลอดภัยก่อนการทดลองทางคลินิกที่กำลังพัฒนา

History

การรับรู้ว่าไมโทคอนเดรียเป็นเป้าหมายทางพิษวิทยาเติบโตมาจากการศึกษาคลาสสิกของสารยับยั้งสายโซ่การหายใจและสารแยก และจากการค้นพบการเปลี่ยนผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ การตรวจสอบการบาดเจ็บของไมโทคอนเดรียที่เกิดจากยา รวมถึงผลกระทบต่อ DNA ของไมโทคอนเดรียและการออกซิเดชันของกรดไขมัน ขยายตัวในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 และปัจจุบันการทำงานผิดปกติของไมโทคอนเดรียได้รับการปฏิบัติว่าเป็นกลไกที่รวมการบาดเจ็บจากสารเคมีเข้ากับการตายของเซลล์

Debates

การทดสอบไมโทคอนเดรียในหลอดทดลองสามารถทำนายความเป็นพิษในสิ่งมีชีวิตได้ดีเพียงใด?

การคัดกรองสารประกอบสำหรับความรับผิดชอบของไมโทคอนเดรียมีคุณค่า แต่ระดับที่การทดสอบไมโทคอนเดรียในเซลล์สามารถทำนายความเป็นพิษต่ออวัยวะในสิ่งมีชีวิต — เมื่อพิจารณาถึงความแตกต่างในการสัมผัส พลังงานของเนื้อเยื่อ และความสามารถในการชดเชย — ยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน

Key figures

• Guido Kroemer
• Bernard Fromenty
• Joel N. Meyer

Seminal works

• kroemer-2007
• begriche-2011
• meyer-2017

Frequently asked questions

เหตุใดไมโทคอนเดรียจึงเป็นเป้าหมายทั่วไปของความเป็นพิษ?

ไมโทคอนเดรียจัดหา ATP ส่วนใหญ่ของเซลล์และควบคุมสมดุลของรีดอกซ์ การจัดการแคลเซียม และการส่งสัญญาณการตายของเซลล์ ดังนั้นสารเคมีที่รบกวนไมโทคอนเดรียสามารถทำให้การจัดหาพลังงานบกพร่องและทำให้เซลล์ตายในเนื้อเยื่อหลายชนิด

สารเคมีทำลายไมโทคอนเดรียได้อย่างไร?

ผ่านกลไกหลายอย่าง รวมถึงการยับยั้งคอมเพล็กซ์การหายใจ การแยกการออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชัน การปิดกั้นการออกซิเดชันของกรดไขมัน การทำลาย DNA ของไมโทคอนเดรีย และการกระตุ้นการเปลี่ยนผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ที่ปล่อยปัจจัยที่ส่งเสริมการตาย