สารยับยั้งเอนไซม์อะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส

ยาต้านโคลีนเอสเทอเรส หรือสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรส เป็นสารที่ยับยั้งเอนไซม์อะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส (และในบางกรณีคือบิวทิริลโคลีนเอสเทอเรส) ซึ่งช่วยลดการสลายตัวของอะเซทิลโคลีน และเพิ่มความเข้มข้นและยืดระยะเวลาการออกฤทธิ์ของอะเซทิลโคลีนที่ไซแนปส์โคลีนเนอร์จิก เนื่องจากสารเหล่านี้ช่วยเสริมการส่งสัญญาณโคลีนเนอร์จิกภายในร่างกาย แทนที่จะกระตุ้นตัวรับโดยตรง จึงจัดเป็นสารเลียนแบบโคลีน (cholinomimetics) ทางอ้อม กลุ่มสารนี้ครอบคลุมทั้งสารยับยั้งแบบผันกลับได้ที่ใช้ในการรักษา และสารยับยั้งออร์กาโนฟอสฟอรัสแบบไม่ผันกลับได้ซึ่งเป็นหัวใจสำคัญทางพิษวิทยา

Definition

ยาต้านโคลีนเอสเทอเรสเป็นสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส (และบางครั้งคือบิวทิริลโคลีนเอสเทอเรส) ที่ชะลอการไฮโดรไลซิสของอะเซทิลโคลีน ซึ่งจะเพิ่มความเข้มข้นของอะเซทิลโคลีนที่ไซแนปส์ และเพิ่มการส่งสัญญาณโคลีนเนอร์จิกทางอ้อม

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมกลไกการยับยั้งโคลีนเอสเทอเรส ความแตกต่างระหว่างสารยับยั้งแบบผันกลับได้ (เช่น ฟีโซสติกมีน, นีโอสติกมีน, ไพริโดสติกมีน และสารออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลาง เช่น โดเนเพซิล, ริวาสติกมีน และกาแลนตามีน) และสารยับยั้งออร์กาโนฟอสฟอรัสแบบไม่ผันกลับได้ รวมถึงการเสริมการส่งสัญญาณโคลีนเนอร์จิกที่ตำแหน่งมัสคารินิกและนิโคตินิก เนื้อหานี้กล่าวถึงทั้งกลุ่มยาที่ใช้ในการรักษาและกลุ่มยาที่มีพิษในระดับแนวคิด โดยไม่มีการระบุขนาดยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• สารยับยั้งเป็นแบบผันกลับได้หรือแบบไม่ผันกลับได้ และสิ่งนั้นควบคุมระยะเวลาการออกฤทธิ์และการฟื้นตัวอย่างไร?
• สารออกฤทธิ์เข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางหรือไม่ และสิ่งนั้นกำหนดว่าผลกระทบของมันเป็นแบบส่วนปลายหรือส่วนกลางอย่างไร?
• กลไกเดียวกันที่เป็นพื้นฐานของการใช้ในการรักษา อธิบายความเป็นพิษของออร์กาโนฟอสเฟตได้อย่างไร?

Key concepts

• อะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสและบิวทิริลโคลีนเอสเทอเรส
• การยับยั้งแบบผันกลับได้เทียบกับแบบไม่ผันกลับได้
• สารยับยั้งคาร์บาเมต (ฟีโซสติกมีน, นีโอสติกมีน, ไพริโดสติกมีน)
• สารยับยั้งที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลาง (โดเนเพซิล, ริวาสติกมีน, กาแลนตามีน)
• สารยับยั้งออร์กาโนฟอสฟอรัสและการเสื่อมสภาพของเอนไซม์
• การออกฤทธิ์เลียนแบบโคลีนทางอ้อม (เสริมอะเซทิลโคลีน)

Mechanisms

อะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสโดยปกติจะยุติการส่งสัญญาณโคลีนเนอร์จิกโดยการไฮโดรไลซ์อะเซทิลโคลีนในช่องว่างไซแนปส์ ยาต้านโคลีนเอสเทอเรสจะเข้าจับหรือปรับเปลี่ยนตำแหน่งออกฤทธิ์ของเอนไซม์ ทำให้การไฮโดรไลซิสช้าลง และทำให้อะเซทิลโคลีนสะสมและออกฤทธิ์ได้นานขึ้นทั้งที่ตัวรับมัสคารินิกและนิโคตินิก สารยับยั้งแบบผันกลับได้ รวมถึงคาร์บาเมต เช่น นีโอสติกมีน และสารที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลาง เช่น โดเนเพซิล จะแยกตัวออกจากเอนไซม์เมื่อเวลาผ่านไป สารยับยั้งออร์กาโนฟอสฟอรัสแบบไม่ผันกลับได้จะสร้างพันธะโควาเลนต์ ซึ่งหลังจากกระบวนการที่เรียกว่า aging จะกลายเป็นพันธะถาวรโดยพื้นฐาน ทำให้เกิดภาวะโคลีนเนอร์จิกเกินที่ยืดเยื้อและอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018)

Clinical relevance

สารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสปรากฏอยู่ในหลายสาขาที่อธิบายไว้ในวรรณกรรม รวมถึงการรักษาตามอาการของโรคอัลไซเมอร์ (Birks, 2006) และการย้อนกลับการปิดกั้นการทำงานของกล้ามเนื้อและเส้นประสาทบางชนิด ในขณะที่กลไกเดียวกันนี้เป็นพื้นฐานของพิษจากออร์กาโนฟอสเฟตและคาร์บาเมตในทางพิษวิทยา (Eddleston et al., 2008) เนื้อหานี้อธิบายกลไกร่วมกันเพื่อวัตถุประสงค์ทางการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการกำหนดขนาดยาหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

พิษจากยาฆ่าแมลงกลุ่มออร์กาโนฟอสฟอรัสเฉียบพลัน ซึ่งออกฤทธิ์โดยการยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสแบบไม่ผันกลับได้ ถูกระบุว่าเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตจากพิษทั่วโลก โดยมีภาระหนักเป็นพิเศษในภูมิภาคเกษตรกรรมของประเทศที่มีรายได้น้อยถึงปานกลาง (Eddleston et al., 2008)

Evidence & guidelines

หลักฐานจากการทบทวนอย่างเป็นระบบกล่าวถึงกลุ่มสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสในโรคอัลไซเมอร์ โดยพิจารณาผลลัพธ์ด้านการรับรู้และผลลัพธ์โดยรวม (Birks, 2006) ในขณะที่การจัดการพิษจากออร์กาโนฟอสเฟตสรุปไว้ในการทบทวนทางคลินิก (Eddleston et al., 2008) กลไกพื้นฐานมาจากผลงานคลาสสิกเกี่ยวกับการส่งสัญญาณโคลีนเนอร์จิก (Dale, 1934) และได้รับการรวบรวมไว้ในเอกสารอ้างอิงทางเภสัชวิทยามาตรฐาน (Brunton et al., 2018)

History

ฟีโซสติกมีน ซึ่งเป็นอัลคาลอยด์จากถั่วคาลาบาร์ เป็นสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสแบบผันกลับได้ต้นแบบ และช่วยสร้างแนวคิดของการออกฤทธิ์เลียนแบบโคลีนทางอ้อม การสังเคราะห์สารประกอบออร์กาโนฟอสฟอรัสในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ทำให้เกิดทั้งสารยับยั้งแบบไม่ผันกลับได้ที่มีฤทธิ์แรงซึ่งใช้เป็นยาฆ่าแมลง และความเข้าใจทางพิษวิทยาเกี่ยวกับภาวะวิกฤตโคลีนเนอร์จิก ในขณะที่ทศวรรษต่อมาได้มีการนำเสนอสารยับยั้งแบบผันกลับได้ที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลางซึ่งมีการศึกษาสำหรับความผิดปกติทางการรับรู้ (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008)

Debates

ประโยชน์ทางคลินิกของสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสในโรคอัลไซเมอร์มีความสำคัญเพียงใด?

หลักฐานจากการทบทวนอย่างเป็นระบบแสดงให้เห็นผลกระทบที่วัดได้ต่อการรับรู้และมาตรการโดยรวม แต่ขนาดและความสำคัญทางคลินิกของประโยชน์ เมื่อเทียบกับผลข้างเคียง ยังคงเป็นประเด็นที่ถกเถียงกันอย่างต่อเนื่องในวรรณกรรม

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Michael Eddleston

Seminal works

• dale-1934
• eddleston-2008
• birks-2006

Frequently asked questions

เหตุใดสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสจึงถูกเรียกว่าสารเลียนแบบโคลีนทางอ้อม?

สารเหล่านี้ไม่ได้กระตุ้นตัวรับโคลีนเนอร์จิกด้วยตัวเอง แต่จะไปยับยั้งเอนไซม์ที่สลายอะเซทิลโคลีน ทำให้อะเซทิลโคลีนในร่างกายสะสมและสร้างผลกระทบโคลีนเนอร์จิกที่เพิ่มขึ้น

ความแตกต่างระหว่างสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสแบบผันกลับได้และแบบไม่ผันกลับได้คืออะไร?

สารยับยั้งแบบผันกลับได้จะจับกับเอนไซม์ชั่วคราวและแยกตัวออกภายในไม่กี่นาทีถึงหลายชั่วโมง ในขณะที่สารยับยั้งออร์กาโนฟอสฟอรัสแบบไม่ผันกลับได้จะสร้างพันธะโควาเลนต์ ซึ่งหลังจากกระบวนการ aging จะทำให้เอนไซม์ไม่ทำงานอย่างถาวรโดยพื้นฐาน จนกว่าเอนไซม์ใหม่จะถูกสังเคราะห์ขึ้น