Toll-подобные рецепторы и распознавание образов

Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой семейство рецепторов распознавания образов, которые обнаруживают консервативные молекулярные сигнатуры микробов и повреждений тканей и запускают врожденные иммунные реакции. Они являются прототипом того, как врожденная иммунная система различает широкие классы патогенов посредством зародышевых рецепторов, а не перестроенных рецепторов адаптивного иммунитета.

Definition

Toll-подобные рецепторы — это трансмембранные рецепторы распознавания образов, которые связывают консервативные микробные или ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны и инициируют внутриклеточную передачу сигналов, активирующую врожденные иммунные и воспалительные реакции.

Scope

Статья охватывает концепцию распознавания образов, лиганды (патоген-ассоциированные и повреждение-ассоциированные молекулярные паттерны), которые распознают TLR, локализацию различных TLR на клеточной поверхности и в эндосомах, а также адаптер-зависимую передачу сигналов, кульминирующую в экспрессии воспалительных генов. Это биохимическая и иммунологическая справочная тема, а не клиническое руководство.

Core questions

• Какие молекулярные паттерны распознают Toll-подобные рецепторы?
• Как врожденная иммунная система достигает широкого распознавания с ограниченным набором рецепторов?
• Как локализация рецептора влияет на то, какие лиганды может распознавать TLR?
• Как активация TLR приводит к экспрессии воспалительных генов?

Key concepts

• Рецепторы распознавания образов
• Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны
• Повреждение-ассоциированные молекулярные паттерны
• Распознавание, кодируемое зародышевой линией
• TLR клеточной поверхности против эндосомальных TLR
• Адаптерные белки (MyD88, TRIF)
• Экспрессия воспалительных генов, управляемая NF-kB
• Связывание врожденного и адаптивного иммунитета

Key theories

Гипотеза распознавания образов (Джейнуэя)

Врожденный иммунитет использует ограниченный репертуар зародышевых рецепторов для обнаружения консервативных молекулярных паттернов, общих для классов микробов, что позволяет системе различать широкие категории патогенов и сигнализировать об активации защиты без предварительного воздействия.

Mechanisms

Toll-подобные рецепторы содержат внеклеточные домены с богатыми лейцином повторами, которые связывают консервативные молекулярные паттерны, и цитоплазматический TIR-домен, который инициирует передачу сигналов. TLR клеточной поверхности обычно распознают компоненты микробных мембран и клеточных стенок, тогда как эндосомальные TLR распознают микробные нуклеиновые кислоты. Такое расположение способствует различению микробных и собственных молекул. Связывание лиганда способствует димеризации рецептора и рекрутированию адаптеров с TIR-доменом, главным образом MyD88 и TRIF, которые собирают киназные комплексы, активирующие факторы транскрипции, такие как NF-kB и интерферон-регуляторные факторы. Результатом является транскрипция провоспалительных цитокинов и интерферонов I типа, которые мобилизуют врожденные защитные механизмы и помогают формировать последующие адаптивные реакции.

Clinical relevance

Распознавание образов TLR играет центральную роль в защите организма и воспалении, а нарушенная сигнализация TLR связана с сепсисом, хроническим воспалением и аутоиммунными состояниями. Эта статья описывает базовую биологию и не содержит диагностических или терапевтических рекомендаций.

History

Чарльз Джейнуэй предположил, что врожденный иммунитет основан на зародышевых рецепторах, распознающих консервативные микробные паттерны, а идентификация в 1997 году человеческого гомолога Toll, активирующего иммунную сигнализацию, обеспечила молекулярное подтверждение. Генетические исследования на мухах и мышах затем установили, что рецепторы семейства Toll являются сенсорами инфекции, а десятилетие биохимических исследований позволило картировать лиганды TLR, адаптеры и нижестоящие транскрипционные программы.

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Bruce Beutler
• Jules Hoffmann

Seminal works

• medzhitov-1997
• takeda-2003
• akira-2006

Frequently asked questions

Как небольшое количество рецепторов может распознавать так много патогенов?

Toll-подобные рецепторы распознают консервативные молекулярные паттерны, общие для целых классов микробов, а не отдельных видов, поэтому ограниченный набор зародышевых рецепторов может обнаруживать широкие категории угроз.

Почему некоторые Toll-подобные рецепторы расположены внутри эндосом?

Эндосомальные TLR распознают микробные нуклеиновые кислоты; ограничение этих рецепторов внутриклеточными компартментами помогает ограничить распознавание материалом, поступающим от интернализованных микробов, и уменьшает неадекватные реакции на собственные молекулы.