Паттерн-распознающие рецепторы и распознавание микроорганизмов

Паттерн-распознающие рецепторы (ПРР) — это кодируемые в зародышевой линии сенсоры, посредством которых врожденная иммунная система обнаруживает инфекцию и повреждение тканей. Вместо того чтобы распознавать почти бесконечное разнообразие специфических антигенов, они связывают ограниченный репертуар консервативных молекулярных структур, общих для широких классов микроорганизмов (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны), и сигналы, выделяемые стрессированными или погибающими клетками хозяина (повреждение-ассоциированные молекулярные паттерны).

Definition

Паттерн-распознающий рецептор — это кодируемый в зародышевой линии рецептор хозяина, который распознает консервативные патоген-ассоциированные или повреждение-ассоциированные молекулярные паттерны и инициирует сигнализацию, запускающую воспалительные и антимикробные реакции.

Scope

Эта тема охватывает основные семейства ПРР и места, где они распознают свои лиганды: клеточно-поверхностные и эндосомальные Toll-подобные рецепторы, цитозольные NOD-подобные и RIG-I-подобные рецепторы, C-тип лектиновые рецепторы и сенсоры ДНК. В ней рассматривается, как связывание лиганда трансдуцируется в транскрипционные программы для воспаления и интерферона I типа, и как это распознавание связывает врожденное обнаружение с адаптивной активацией. Это справочный материал, а не клиническое руководство.

Core questions

• Какие консервативные молекулярные паттерны отличают микробное «не-я» или клеточное повреждение?
• Как ПРР распределены по плазматической мембране, эндосомам и цитозолю для исследования различных компартментов?
• Как связывание рецептора трансформируется в программы воспалительных и интерфероновых генов?
• Как сигнализация ПРР лицензирует антигенпрезентирующие клетки для активации адаптивного иммунитета?

Key concepts

• Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs)
• Повреждение-ассоциированные молекулярные паттерны (DAMPs)
• Toll-подобные рецепторы (TLRs)
• NOD-подобные рецепторы (NLRs)
• RIG-I-подобные рецепторы (RLRs)
• C-тип лектиновые рецепторы (CLRs)
• Цитозольные сенсоры нуклеиновых кислот
• Сигнальные адаптеры MyD88 и TRIF

Key theories

Гипотеза распознавания паттернов Джейнуэя

Врожденный иммунитет распознает консервативные молекулярные паттерны через ограниченный набор кодируемых в зародышевой линии рецепторов, обеспечивая как немедленную защиту, так и костимулирующий контекст, который позволяет адаптивной системе реагировать на подлинные микробные угрозы.

Mechanisms

ПРР расположены таким образом, чтобы исследовать различные компартменты: поверхностные TLRs обнаруживают микробные липиды и белки, эндосомальные TLRs распознают микробные нуклеиновые кислоты, а цитозольные сенсоры, такие как NOD-подобные рецепторы, RIG-I-подобные рецепторы и сенсоры ДНК, обнаруживают внутриклеточное вторжение. Связывание лиганда рекрутирует адаптерные белки (например, MyD88 и TRIF для TLRs), активируя каскады киназ, которые задействуют NF-kappaB и интерферон-регуляторные факторы. Результирующие транскрипционные программы продуцируют провоспалительные цитокины и интерфероны I типа, усиливают экспрессию костимулирующих молекул на дендритных клетках и тем самым связывают распознавание микроорганизмов с воспалением и адаптивным праймингом.

Clinical relevance

Биология ПРР лежит в основе обоснования адъювантов вакцин, патофизиологии сепсиса и стерильного воспаления, а также наследственной предрасположенности к инфекциям при дефектах сенсорных путей. Данная статья объясняет эти механизмы для справки и не предоставляет диагностических или лечебных рекомендаций.

Evidence & guidelines

Содержание отражает устоявшиеся, часто цитируемые обзоры распознавания паттернов и сигнализации Toll-подобных рецепторов, а не клинические рекомендации.

History

Предложение Джейнуэя 1989 года о том, что иммунная система считывает консервативные микробные паттерны, получило молекулярное подтверждение благодаря открытию Toll у Drosophila в защите хозяина и Toll-подобных рецепторов у млекопитающих, работа, отмеченная Нобелевской премией по физиологии или медицине 2011 года Хоффману и Бютлеру. В последующие годы были картированы дополнительные семейства цитозольных сенсоров и их сигнальных адаптеров.

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Jules Hoffmann
• Bruce Beutler

Seminal works

• medzhitov-1997
• akira-2006
• kawai-2010

Frequently asked questions

В чем разница между PAMP и DAMP?

PAMP — это консервативная молекулярная структура, характерная для микроорганизмов (такая как бактериальный липополисахарид или микробные нуклеиновые кислоты), тогда как DAMP — это эндогенная молекула, выделяемая стрессированными, поврежденными или погибающими клетками хозяина. Оба распознаются паттерн-распознающими рецепторами для сигнализации об инфекции или повреждении.

Почему некоторые паттерн-распознающие рецепторы расположены внутри клетки?

Цитозольные и эндосомальные сенсоры позволяют врожденной системе обнаруживать внутриклеточные патогены и микробные нуклеиновые кислоты, которые не были бы доступны на поверхности клетки, расширяя спектр угроз, которые хозяин может распознать.