Эндотоксин и липополисахарид

Липополисахарид (ЛПС), или эндотоксин, является доминирующей молекулой наружного листка внешней мембраны грамотрицательных бактерий. В отличие от секретируемых экзотоксинов, он представляет собой структурный компонент клетки, который становится биологически активным при лизисе бактерий: его липид А-якорь является мощным триггером врожденного иммунитета, а в избытке он вызывает системное воспаление при грамотрицательном сепсисе.

Definition

Липополисахарид — это гликолипид внешней мембраны грамотрицательных бактерий, состоящий из мембрано-якорного липида А, основного олигосахарида и вариабельного полисахарида О-антигена; его липид А-часть является эндотоксическим принципом, который активирует сигнальные пути врожденного иммунитета.

Scope

Эта тема охватывает архитектуру ЛПС (липид А, основной олигосахарид и О-антиген), то, как его липид А-фрагмент распознается врожденной иммунной системой, и почему эндотоксин вызывает системное воспаление. Это справочная тема по бактериальному патогенезу, и она не затрагивает вопросы клинического ведения сепсиса.

Core questions

• Каковы три структурные области ЛПС и каков вклад каждой из них?
• Как хозяин распознает липид А и через какой сигнальный путь?
• Почему эндотоксин вызывает системное воспаление, а не локальное повреждение?

Key concepts

• Липид А (эндотоксический принцип)
• Основной олигосахарид
• О-антиген
• Распознавание TLR4-MD2
• Активация врожденного иммунитета
• Эндотоксин и грамотрицательный сепсис

Mechanisms

ЛПС имеет три области: липид А, фосфолипид на основе глюкозамина, который закрепляет молекулу и несет ее токсическую активность; основной олигосахарид; и О-антиген, повторяющийся полисахарид, который варьируется между штаммами и способствует серологическому разнообразию. Хозяин обнаруживает липид А через комплекс Toll-подобного рецептора 4 с MD-2, при этом ЛПС-связывающий белок и CD14 доставляют лиганд; взаимодействие запускает сигнальные пути, которые индуцируют провоспалительные цитокины. Это распознавание является защитным при низком уровне воздействия, но когда ЛПС присутствует в избытке (как при диссеминированной грамотрицательной инфекции), тот же путь вызывает чрезмерный системный воспалительный ответ, связанный с септическим шоком.

Clinical relevance

Распознавание эндотоксина врожденным иммунитетом объясняет, почему грамотрицательная бактериемия может вызывать выраженное системное воспаление, а структура ЛПС лежит в основе бактериального серотипирования. Эта статья обобщает биологию эндотоксина для справки и не является руководством по диагностике или лечению сепсиса.

History

Концепция термостабильного эндотоксина, отличного от секретируемых экзотоксинов, восходит к Рихарду Пфайфферу в 1890-х годах. В двадцатом веке была установлена его химическая природа как липополисахарида и локализована его токсичность в липиде А, а на рубеже веков был идентифицирован Toll-подобный рецептор 4 как рецептор эндотоксина у хозяина, что было признано в исследованиях сигнальных путей врожденного иммунитета.

Key figures

• Christian R. H. Raetz
• Bruce Beutler
• Ernst Th. Rietschel

Seminal works

• raetz-whitfield-2002
• beutler-rietschel-2003

Frequently asked questions

Почему ЛПС называют эндотоксином, а не экзотоксином?

Он не секретируется, а является неотъемлемой структурной частью внешней мембраны грамотрицательных бактерий, высвобождаясь в основном при повреждении или лизисе бактерии, в отличие от экзотоксинов, которые являются активно экспортируемыми белками.

Какая часть ЛПС отвечает за его токсичность?

Липид А-якорь является эндотоксическим принципом; это та часть, которая распознается комплексом TLR4-MD2 хозяина и является триггером воспалительной реакции.