Таксаны: паклитаксел и доцетаксел

Таксаны — это противоопухолевые средства (паклитаксел был первоначально выделен из тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia)), которые связываются с микротрубочками и стабилизируют их. В отличие от дестабилизирующих алкалоидов барвинка, таксаны фиксируют микротрубочки на месте, подавляя динамику, необходимую митотическому веретену, и останавливая делящиеся клетки.

Definition

Таксаны — это стабилизирующие микротрубочки противоопухолевые препараты, которые связываются с таксановым участком на бета-тубулине, способствуют сборке и стабилизации микротрубочек, подавляют динамику микротрубочек и тем самым блокируют клетки в митозе.

Scope

Эта тема охватывает механизм стабилизации микротрубочек таксанами, два основных агента — паклитаксел и доцетаксел, а также характерные токсические эффекты (в частности, периферическую нейропатию и миелосупрессию) и соображения гиперчувствительности, возникающие при применении этого класса препаратов. Это справочник по механизмам действия и фармакологии, а не руководство по назначению.

Core questions

• Как связывание таксанов стабилизирует микротрубочки, и почему их стабилизация все равно убивает делящиеся клетки?
• Как паклитаксел и доцетаксел соотносятся как представители одного класса?
• Почему таксаны вызывают нейропатию, как и алкалоиды барвинка, несмотря на противоположное влияние на полимерную массу микротрубочек?
• Какова основа гиперчувствительности и резистентности к таксанам?

Key concepts

• Участок связывания таксанов на бета-тубулине
• Стабилизация микротрубочек (подавление деполимеризации)
• Подавление динамики микротрубочек
• Митотический арест через контрольную точку сборки веретена
• Паклитаксел против доцетаксела
• Периферическая нейропатия и миелосупрессия
• Гиперчувствительность, связанная с носителем лекарственной формы

Mechanisms

Таксаны связываются с участком на бета-тубулине и способствуют сборке микротрубочек, ингибируя их разборку, что увеличивает стабильность полимера (Schiff, Fant, & Horwitz, 1979). Хотя это противоположно деполимеризующим алкалоидам барвинка с точки зрения полимерной массы, последствия в принципе те же: подавляется динамическая нестабильность, необходимая веретенным микротрубочкам, хромосомы не могут разделиться, и контрольная точка сборки веретена удерживает клетки в митозе, что приводит к гибели клеток (Jordan & Wilson, 2004). Паклитаксел и доцетаксел являются двумя основными таксанами; как и алкалоиды барвинка, их действие на нейрональные микротрубочки способствует развитию периферической нейропатии, и этот класс также связан с миелосупрессией и, для некоторых форм, с реакциями гиперчувствительности, связанными с солюбилизирующим носителем (Rowinsky & Donehower, 1995).

Clinical relevance

Таксаны широко используются в качестве цитотоксических агентов при нескольких распространенных видах рака, и их стабилизирующий механизм объясняет как их противоопухолевую активность, так и характерную нейропатию. Эта статья описывает механизм, представителей класса и характер токсичности на справочном уровне; она не содержит информации о дозировках, протоколах премедикации или индивидуализированных решениях по лечению, которые относятся к компетенции специализированной онкологической помощи.

Evidence & guidelines

Механистическое и фармакологическое описание основано на первоначальной демонстрации действия таксанов и на авторитетных клинических и клеточно-биологических обзорах (Schiff et al., 1979; Jordan & Wilson, 2004; Rowinsky & Donehower, 1995). Клиническое применение, премедикация и мониторинг для конкретных таксанов соответствуют онкологическим рекомендациям, выходящим за рамки данной темы.

History

Паклитаксел (таксол) был выделен из коры тихоокеанского тиса, и его структура была описана в 1971 году (Wani et al., 1971); открытие того, что он действует путем стимуляции и стабилизации сборки микротрубочек, о чем сообщили Шифф, Фант и Хорвиц в 1979 году, выявило новый механизм, отличный от дестабилизирующих алкалоидов, и утвердило таксаны как основной класс лекарственных средств (Schiff et al., 1979).

Key figures

• Susan Band Horwitz
• Peter B. Schiff
• Monroe E. Wall
• Mansukh C. Wani
• Eric K. Rowinsky

Seminal works

• schiff-1979
• wani-1971
• jordan-wilson-2004

Frequently asked questions

Если таксаны стабилизируют микротрубочки, а алкалоиды барвинка дестабилизируют их, почему оба останавливают клетки в митозе?

Оба отклоняют микротрубочки от нормальной динамической нестабильности, необходимой митотическому веретену; независимо от того, является ли полимер чрезмерно стабилизированным или дестабилизированным, хромосомы не могут правильно разделиться, и контрольная точка сборки веретена блокирует клетку в митозе.

Что такое паклитаксел и доцетаксел?

Это два основных таксановых препарата; паклитаксел был первым, выделенным из тихоокеанского тиса, а доцетаксел — это родственный полусинтетический таксан, оба действуют путем стабилизации микротрубочек.