Алкалоиды барвинка: механизм действия и токсичность

Алкалоиды барвинка — это противоопухолевые средства растительного происхождения, первоначально выделенные из мадагаскарского барвинка (Catharanthus roseus), которые связываются с тубулином и дестабилизируют микротрубочки. Подавляя динамику митотического веретена, они останавливают делящиеся клетки, а их действие на нейрональные микротрубочки лежит в основе характерной для них дозолимитирующей нейротоксичности.

Definition

Алкалоиды барвинка — это противоопухолевые препараты, дестабилизирующие микротрубочки, которые связываются с винка-доменом тубулина, подавляют сборку и динамику микротрубочек и блокируют клетки в митозе; их разрушение аксональных микротрубочек является основой их дозолимитирующей нейропатии.

Scope

Эта тема охватывает механизм связывания алкалоидов барвинка с тубулином в участке связывания винка-алкалоидов и деполимеризации или дестабилизации микротрубочек, последующую остановку митоза и характер токсичности (в частности, периферическую нейропатию), возникающую в результате нарушения микротрубочко-зависимых функций в неделящихся клетках. Это справочник по механизмам действия и токсикологии, а не руководство по назначению препаратов.

Core questions

• Где на тубулине связываются алкалоиды барвинка и как это дестабилизирует микротрубочки?
• Почему дестабилизация микротрубочек останавливает клетки в митозе, а не в другой фазе?
• Почему периферическая нейропатия является характерной дозолимитирующей токсичностью этого класса препаратов?
• Как измененный тубулин или отток препарата способствуют резистентности?

Key concepts

• Винка-связывающий домен на тубулине
• Дестабилизация/деполимеризация микротрубочек
• Подавление динамической нестабильности микротрубочек
• Митотический арест и контрольная точка сборки веретена
• Аксональный транспорт и периферическая нейропатия
• Изменения изотипов тубулина и отток препарата при резистентности

Mechanisms

Алкалоиды барвинка связываются с бета-тубулином в винка-сайте, отличном от таксанового сайта, и ингибируют присоединение тубулина к растущим концам микротрубочек. В более высоких концентрациях они способствуют деполимеризации, но даже в низких концентрациях они подавляют динамическую нестабильность микротрубочек веретена, что достаточно для блокирования движения хромосом и остановки клеток в митозе через контрольную точку сборки веретена (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999). Поскольку микротрубочки также поддерживают аксональный транспорт в периферических нейронах, тот же механизм вызывает характерную для этого класса периферическую нейропатию (Dumontet & Sikic, 1999). Резистентность может возникать из-за изменений в экспрессии изотипов тубулина и из-за усиленного оттока препарата транспортерами, такими как P-гликопротеин (Kavallaris, 2010).

Clinical relevance

Алкалоиды барвинка являются признанными цитотоксическими агентами при нескольких видах рака, и понимание их механизма действия на тубулин объясняет как их противоопухолевый эффект, так и характерную нейротоксичность. Данная статья описывает механизм и токсичность на справочном уровне; она не предоставляет рекомендаций по дозированию или индивидуализированному лечению, и эти агенты вводятся только внутривенно под наблюдением специалиста-онколога.

Evidence & guidelines

Обзор механизма действия и токсичности основан на авторитетных обзорах препаратов, воздействующих на микротрубочки, и резистентности к антитубулиновым препаратам (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999; Kavallaris, 2010). Клиническое применение и практика безопасности для конкретных алкалоидов барвинка регулируются онкологическими рекомендациями, выходящими за рамки данной темы, посвященной механизмам.

History

Винбластин и винкристин были выделены из мадагаскарского барвинка в середине XX века, когда исследователи изучали растение на предмет несвязанных свойств, а их противоопухолевая активность позже была связана со связыванием тубулина и нарушением митотического веретена, что установило тубулин в качестве мишени химиотерапии (Jordan & Wilson, 2004).

Key figures

• Mary Ann Jordan
• Leslie Wilson
• Charles Dumontet
• Maria Kavallaris

Seminal works

• jordan-wilson-2004
• dumontet-sikic-1999

Frequently asked questions

Чем алкалоиды барвинка отличаются от таксанов, если оба воздействуют на микротрубочки?

Алкалоиды барвинка связываются с винка-сайтом и дестабилизируют микротрубочки (способствуя деполимеризации), тогда как таксаны связываются с другим сайтом и стабилизируют микротрубочки; однако оба подавляют динамику, необходимую веретену, и останавливают клетки в митозе.

Почему алкалоиды барвинка вызывают периферическую нейропатию?

Периферические нервы зависят от аксонального транспорта, основанного на микротрубочках, поэтому препарат, нарушающий микротрубочки в этих длинных нейронах, ухудшает транспорт и вызывает сенсорную и моторную нейропатию, которая обычно ограничивает дозу этих агентов.