Субпопуляции и поляризация Т-хелперных клеток (Th1, Th2, Th17, Tfh)

Наивные CD4 Т-клетки функционально недифференцированы; при активации они дифференцируются в различные субпопуляции хелперов, определяемые характерными факторами транскрипции и цитокиновыми программами. Цитокиновое микроокружение во время праймирования поляризует их в направлении Th1, Th2, Th17, фолликулярных Т-хелперов и других типов, каждый из которых адаптирован к определенному классу патогенов и каждый способен вносить вклад в иммунопатологию при неправильном функционировании.

Definition

Дифференцировка субпопуляций Т-хелперов — это антиген- и цитокин-зависимая поляризация активированных наивных CD4 Т-клеток в функционально специализированные линии, включая Th1, Th2, Th17 и фолликулярные Т-хелперные клетки, каждая из которых характеризуется определяющим линию фактором транскрипции и отличительным цитокиновым профилем.

Scope

Эта тема охватывает дифференцировку CD4 Т-хелперных клеток в основные эффекторные субпопуляции, определяющие их главные факторы транскрипции и цитокины, а также функциональные роли и пластичность этих линий. Это механистическая справочная статья в рамках адаптивного иммунитета и не является клиническим руководством.

Core questions

• Какие сигналы определяют, какой субпопуляцией хелперов станет наивная CD4 Т-клетка?
• Как главные факторы транскрипции и характерные цитокины определяют каждую линию?
• Против каких патогенов или иммунных задач специализируется каждая субпопуляция?
• Насколько фиксированы или пластичны судьбы Т-хелперных клеток после их установления?

Key concepts

• Главные факторы транскрипции (T-bet, GATA3, RORgammat, Bcl-6)
• Характерные цитокины (ИФН-гамма, ИЛ-4, ИЛ-17, ИЛ-21)
• Th1-клетки и клеточно-опосредованный иммунитет
• Th2-клетки и ответы на гельминтов и аллергены
• Th17-клетки и мукозальный/барьерный иммунитет
• Фолликулярные Т-хелперные (Tfh) клетки и помощь В-клеткам
• Цитокин-зависимая поляризация
• Пластичность линий

Key theories

Парадигма Th1/Th2

Мосманн и Коффман показали, что Т-хелперные клетки разделяются на субпопуляции с различными цитокиновыми профилями и эффекторными функциями, заложив основу, которая впоследствии была расширена до Th17, Tfh и других линий.

Mechanisms

Когда наивная CD4 Т-клетка активируется пептид-MHC и костимуляцией, цитокины, присутствующие при праймировании, индуцируют главный фактор транскрипции, который определяет принадлежность клетки к определенной линии. Сигналы, опосредованные интерфероном, и T-bet способствуют образованию Th1-клеток, которые секретируют ИФН-гамма и поддерживают активацию макрофагов и защиту от внутриклеточных патогенов. ИЛ-4 и GATA3 способствуют образованию Th2-клеток, которые продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 и координируют ответы на гельминтов и аллергическое воспаление. Комбинация трансформирующего фактора роста-бета с ИЛ-6 и RORgammat направляет дифференцировку Th17, генерируя клетки, продуцирующие ИЛ-17, важные для барьерной функции слизистых оболочек. Bcl-6 определяет фолликулярные Т-хелперные клетки, которые обеспечивают ИЛ-21 и CD40-лигандную помощь В-клеткам в герминативных центрах. Эти программы могут проявлять пластичность, взаимопревращаясь при изменении цитокиновых условий, а не являясь строго необратимыми [mosmann-coffman-1989][murphy-reiner-2002][zhu-paul-2008][crotty-2014].

Clinical relevance

Поляризация Т-хелперных клеток формирует характер иммунных ответов при инфекциях, аллергии, аутоиммунных заболеваниях и хроническом воспалении, а дисбаланс субпопуляций вовлечен во многие иммуноопосредованные заболевания. Представленный здесь материал описывает биологию для справки и образования и не является основанием для диагностики или лечения какого-либо лица.

History

Описание Мосманном и Коффманом в 1989 году различных цитокиновых паттернов Th1 и Th2 в мышиных Т-хелперных клетках положило начало современному изучению специализации хелперных клеток. Впоследствии эта концепция была расширена открытием Th17-клеток как отдельной линии и фолликулярных Т-хелперных клеток как основных поставщиков помощи В-клеткам, что расширило первоначальную модель двух субпопуляций до более полной карты дифференцировки CD4 [mosmann-coffman-1989][zhu-paul-2008][crotty-2014].

Debates

Насколько стабильны линии Т-хелперных клеток?

Ранние модели рассматривали субпопуляции как терминально коммитированные, но данные о пластичности — приобретении клетками признаков других линий в изменяющихся цитокиновых условиях — привели к более гибкому взгляду на идентичность хелперных клеток.

Key figures

• Tim Mosmann
• Robert Coffman
• Kenneth Murphy
• Shane Crotty
• William Paul

Seminal works

• mosmann-coffman-1989
• murphy-reiner-2002
• crotty-2014

Frequently asked questions

Что определяет, какой субпопуляцией Т-хелперов станет CD4 Т-клетка?

Цитокины, присутствующие при активации наивной CD4 Т-клетки, индуцируют определяющий линию фактор транскрипции; например, интерфероновые сигналы способствуют Th1, ИЛ-4 способствует Th2, а комбинация ТФР-бета с ИЛ-6 способствует Th17.

Что делают фолликулярные Т-хелперные клетки?

Фолликулярные Т-хелперные клетки специализируются на помощи В-клеткам: они локализуются в герминативных центрах и предоставляют сигналы, такие как ИЛ-21 и CD40-лиганд, которые поддерживают созревание аффинности антител и генерацию высококачественных антительных ответов.