Реакция герминативного центра и созревание аффинности антител

Герминативный центр представляет собой временную анатомическую структуру, которая формируется во вторичных лимфоидных органах во время Т-зависимых антительных ответов. В нем пролиферирующие В-клетки итеративно мутируют свои гены иммуноглобулинов и конкурируют за сигналы выживания, так что варианты, более прочно связывающие антиген, преимущественно отбираются. Этот циклический процесс мутации и отбора, называемый созреванием аффинности, прогрессивно повышает среднюю аффинность антительного ответа и генерирует долгоживущие клетки памяти и плазматические клетки.

Definition

Реакция герминативного центра — это антиген-зависимый, Т-клеточно-зависимый процесс, в котором активированные В-клетки пролиферируют и подвергаются соматической гипермутации в лимфоидных фолликулах, а затем отбираются на основе аффинности В-клеточного рецептора; созревание аффинности — это результирующее увеличение средней аффинности антител в течение ответа.

Scope

Эта тема охватывает структуру и динамику герминативного центра, цикл темной и светлой зон, роль Т-фолликулярных хелперных клеток и фолликулярных дендритных клеток, а также механизм созревания аффинности антител. Это механистическая справочная статья в рамках адаптивного иммунитета и не является клиническим руководством.

Core questions

• Как организован герминативный центр и что происходит в его темной и светлой зонах?
• Как итеративная мутация и отбор повышают аффинность антител?
• Какую роль играют Т-фолликулярные хелперные клетки и фолликулярные дендритные клетки в отборе?
• Как герминативные центры дают начало В-клеткам памяти и долгоживущим плазматическим клеткам?

Key concepts

• Темная зона (пролиферация и соматическая гипермутация)
• Светлая зона (отбор)
• Циклический повторный вход между зонами
• Отбор на основе аффинности
• Помощь Т-фолликулярных хелперных клеток
• Фолликулярные дендритные клетки и представление антигена
• Выход В-клеток памяти и долгоживущих плазматических клеток
• Созревание аффинности

Mechanisms

После Т-зависимой активации антиген-специфические В-клетки заселяют фолликулы и формируют герминативные центры с двумя функциональными компартментами. В темной зоне В-клетки (центробласты) быстро пролиферируют и вводят точечные мутации в свои вариабельные гены иммуноглобулинов посредством соматической гипермутации. Затем эти клетки перемещаются в светлую зону (в качестве центроцитов), где они захватывают антиген, представленный на фолликулярных дендритных клетках, и представляют его Т-фолликулярным хелперным клеткам; В-клетки с более высокоаффинными рецепторами приобретают и представляют больше антигена, получают более сильную помощь и преимущественно отбираются для выживания и повторного входа в темную зону для дальнейших раундов мутации и отбора. В течение последовательных циклов это повышает среднюю аффинность реагирующей популяции — созревание аффинности — и приводит к образованию переключившихся по классу В-клеток памяти и долгоживущих плазматических клеток, секретирующих антитела [victora-2012][klein-dalla-favera-2008][crotty-2014]. Дисрегуляция той же пролиферативной, мутационной среды связана с возникновением нескольких В-клеточных лимфом [klein-dalla-favera-2008][victora-2022].

Clinical relevance

Биология герминативного центра лежит в основе высокоаффинных, устойчивых антительных ответов, к которым стремятся вакцины, и та же среда имеет отношение к образованию аутоантител и к происхождению лимфом, происходящих из герминативного центра. Статья описывает механизмы для справки и образования и не является основанием для диагностики или лечения какого-либо лица.

History

Герминативные центры были гистологически описаны задолго до того, как была понята их функция. Работы последних десятилетий установили их как место соматической гипермутации и отбора на основе аффинности, а прижизненная визуализация прояснила динамическое, циклическое движение В-клеток между темной и светлой зонами, заменив статические модели картиной итеративной конкуренции за помощь Т-клеток [victora-2012][victora-2022].

Debates

Как отбираются В-клетки памяти и плазматические клетки из герминативного центра?

Сигналы, определяющие, выйдет ли В-клетка герминативного центра как клетка памяти или как долгоживущая плазматическая клетка, и как аффинность влияет на этот выбор, остаются не до конца выясненными и активно изучаются.

Key figures

• Gabriel Victora
• Michel Nussenzweig
• Ulf Klein
• Riccardo Dalla-Favera
• Shane Crotty

Seminal works

• victora-2012
• klein-dalla-favera-2008
• crotty-2014

Frequently asked questions

Что такое созревание аффинности?

Созревание аффинности — это увеличение средней силы связывания антител в течение ответа; оно является результатом повторяющихся циклов мутации генов антител с последующим отбором В-клеток, рецепторы которых наиболее прочно связывают антиген.

Почему герминативные центры делятся на темную и светлую зоны?

Две зоны разделяют этапы реакции: В-клетки пролиферируют и мутируют свои гены антител в темной зоне, затем перемещаются в светлую зону для проверки на связывание антигена и отбора для выживания, после чего клетки с более высокой аффинностью могут циклически возвращаться для дальнейших раундов.