Главный комплекс гистосовместимости и презентация антигенов

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС) представляет собой кластер высокополиморфных генов, продукты которых демонстрируют короткие пептидные фрагменты на поверхности клеток для распознавания Т-лимфоцитами. У человека этот локус называется системой человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA). Представляя пептиды, полученные изнутри и извне клетки, молекулы ГКГС позволяют адаптивной иммунной системе отличать здоровые собственные клетки от инфицированных, трансформированных или чужеродных клеток, и они лежат в основе открытия того, что Т-клетки распознают антиген только в контексте собственного ГКГС.

Definition

Главный комплекс гистосовместимости — это геномная область, кодирующая гликопротеины клеточной поверхности (ГКГС класса I и класса II), которые связывают пептидные антигены и представляют их Т-клеточным рецепторам, обеспечивая молекулярную основу ГКГС-рестриктированного Т-клеточного распознавания.

Scope

Эта область знакомит читателя с двумя основными классами молекул ГКГС и путями презентации антигенов, которые их нагружают, генетикой и экстремальным полиморфизмом локуса, а также аппаратом процессинга (протеасома, TAP, эндосомальные протеазы), который генерирует пептиды. Она рассматривает ГКГС как справочную тему в иммунологии, охватывая структуру, функцию, генетику и процессинг; это не трансплантация или клиническое руководство.

Sub-topics

• Antigen Processing: Proteasomal and Endosomal Pathways
• MHC Class I Molecules and Antigen Presentation Pathways
• MHC Class II Molecules and Presentation to CD4+ Cells
• MHC Genetics, Polymorphism, and Disease Association

Core questions

• Как молекулы ГКГС класса I и класса II приобретают пептиды, которые они демонстрируют?
• Почему локус ГКГС является наиболее полиморфной областью генома человека, и что поддерживает это разнообразие?
• Что означает для Т-клетки быть ГКГС-рестриктированной?
• Как пути процессинга антигенов доставляют пептиды каждому классу ГКГС?

Key concepts

• Молекулы ГКГС класса I и класса II
• Пептид-связывающая канавка
• ГКГС-рестрикция Т-клеточного распознавания
• Система человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA)
• Полиморфизм и кодоминантная экспрессия
• Эндогенные и экзогенные пути антигенов
• Антигенпрезентирующие клетки

Key theories

ГКГС-рестрикция

Цинкернагель и Доэрти показали, что цитотоксические Т-клетки распознают вирусный антиген только тогда, когда он представлен теми же аллелями ГКГС, с которыми созревали Т-клетки, установив, что Т-клеточное распознавание рестриктировано собственным ГКГС, а не направлено на свободный антиген.

Mechanisms

Молекулы ГКГС класса I собираются в эндоплазматическом ретикулуме и нагружаются в основном пептидами, генерируемыми в цитозоле протеасомой и транспортируемыми TAP; они представляются CD8+ Т-клеткам и экспрессируются почти на всех ядросодержащих клетках. Молекулы ГКГС класса II нагружаются в эндосомальных компартментах пептидами из белков, захваченных извне клетки, и представляются CD4+ Т-клеткам, при этом их экспрессия в значительной степени ограничена профессиональными антигенпрезентирующими клетками. Каждая молекула несет один пептид в канавке, образованной полиморфными остатками, поэтому набор пептидов, которые может представлять индивидуум, определяется унаследованными аллелями HLA. Нифьес и коллеги описывают, как два пути интегрированы внутри клетки, а структурная основа демонстрации пептидов была установлена первыми кристаллическими структурами ГКГС.

Clinical relevance

Гены ГКГС играют центральную роль в подборе при трансплантации, во многих аутоиммунных и инфекционных заболеваниях, а также в том, как вакцины и опухоли распознаются Т-клетками. Описанные здесь взаимосвязи объясняют, почему тип HLA важен для совместимости и восприимчивости к заболеваниям; они являются образовательной основой для понимания иммунного распознавания и не служат основой для индивидуальной диагностики, принятия решений о типировании или лечении.

Evidence & guidelines

Концептуальная основа опирается на знаковые экспериментальные и структурные работы (эксперименты по ГКГС-рестрикции и первые кристаллические структуры молекул класса I и класса II), обобщенные в крупных иммунологических обзорах и учебниках. Они описывают установленную биологию, а не клинические рекомендации.

History

ГКГС был впервые распознан благодаря генетике трансплантации в середине двадцатого века, когда антигены отторжения тканей были картированы в единый комплексный локус. Эксперименты Цинкернагеля и Доэрти 1974 года переосмыслили его функцию в контексте Т-клеточного распознавания, показав, что антиген распознается в контексте собственного ГКГС, открытие, позже отмеченное Нобелевской премией. Кристаллические структуры HLA-A2 (Бьоркман и соавт., 1987) и HLA-DR1 (Браун и соавт., 1993) затем выявили пептид-связывающую канавку и объяснили молекулярную логику презентации и полиморфизма.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Jan Klein

Seminal works

• zinkernagel-1974
• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• trowsdale-2013

Frequently asked questions

В чем разница между ГКГС и HLA?

ГКГС (главный комплекс гистосовместимости) — это общий термин для генного комплекса и его продуктов у разных видов; HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) — это название конкретно человеческого ГКГС.

Почему молекулы ГКГС важны для иммунной системы?

Они демонстрируют пептидные фрагменты на поверхности клетки, чтобы Т-клетки могли проверять, какие белки производит или поглотила клетка, что является способом обнаружения адаптивной иммунной системой инфицированных, аномальных или чужеродных клеток.