Системная геномика и сетевая биология

Гены и белки редко действуют в одиночку. Системная геномика и сетевая биология представляют молекулы клетки как узлы, связанные взаимодействиями — физическими, регуляторными или функциональными, — и анализируют полученные сети, чтобы понять, как генотип формирует фенотип и как возмущение одного компонента распространяется по системе, вызывая заболевание.

Definition

Системная геномика — это изучение функции генома через интегрированное поведение многих молекулярных компонентов, а сетевая биология — это представление и анализ этих компонентов как сетей взаимодействующих узлов (генов, белков или других молекул), чья топология и модульная структура анализируются для выявления функций и механизмов заболеваний.

Scope

Эта тема охватывает построение и анализ биологических сетей: белок-белковых взаимодействий и генно-регуляторных сетей, их топологические свойства, модули и хабы, а также сетевую медицину как подход к пониманию заболеваний. Она рассматривает сети как методологический и концептуальный предмет и не предоставляет клинических рекомендаций.

Core questions

• Как молекулярные взаимодействия могут быть представлены и проанализированы в виде сети?
• Что свойства сети, такие как хабы, модули и связность, раскрывают о биологии?
• Почему гены, связанные с одним и тем же заболеванием, имеют тенденцию к кластеризации в сети?
• Как строятся сети из гетерогенных экспериментальных и курируемых данных?

Key concepts

• Узлы и ребра; интерактом
• Сети белок-белковых взаимодействий
• Генно-регуляторные сети
• Топология сети: хабы, степень, модульность
• Модули заболеваний и сетевая медицина
• Визуализация и интеграция сетей

Mechanisms

Биологические сети строятся путем представления молекул в виде узлов, а их взаимосвязей — в виде ребер, где ребра могут обозначать физическое связывание, регуляторный контроль или функциональную ассоциацию, взвешенную по доказательствам и агрегированную такими ресурсами, как STRING. Анализ полученной топологии выявляет принципы организации: небольшое количество высокосвязанных хабов, плотно связанные модули, которые часто соответствуют биологическим процессам, и общую структуру, в которой функционально связанные гены расположены близко друг к другу. Перспектива сетевой медицины использует это для утверждения, что гены, способствующие одному и тому же заболеванию, занимают общую область — модуль заболевания, — так что болезнь может быть понята как локализованное возмущение связанной системы, а не как действие изолированных генов. Программные среды, такие как Cytoscape, предоставляют уровень визуализации и анализа, который делает эти сети управляемыми.

Clinical relevance

Сетевые подходы помогают интерпретировать геномные результаты, помещая задействованные гены в контекст их взаимодействий, поддерживая гипотезы об общих механизмах и генах-кандидатах. Они описывают, как моделируются и анализируются молекулярные взаимосвязи, и предназначены для справочной ориентации, а не в качестве основы для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

По мере накопления данных о взаимодействиях в начале 2000-х годов клетка стала рассматриваться как сеть, а не как список отдельных частей. Cytoscape (2003) предоставил исследователям общую платформу для визуализации и анализа сетей молекулярных взаимодействий, а базы данных ассоциаций, такие как STRING, агрегировали разнообразные данные в геномные сети. Концепция сетевой медицины (2011) синтезировала эти идеи, предполагая, что топология интерактома определяет, как генетические возмущения приводят к заболеваниям, и что гены, связанные с заболеваниями, образуют идентифицируемые модули.

Debates

Насколько полны и надежны сети взаимодействий?

Интерактомы собираются из гетерогенных, неполных и зашумленных данных, поэтому кажущиеся хабы или модули могут отражать систематическую ошибку исследования и пробелы в покрытии, а не биологические особенности; выводы, сделанные на основе топологии сети, чувствительны к способу ее построения.

Key figures

• Albert-László Barabási
• Joseph Loscalzo
• Trey Ideker
• Christian von Mering

Seminal works

• shannon-2003
• barabasi-2011

Frequently asked questions

Что такое модуль заболевания в сетевой медицине?

Модуль заболевания — это связанная область сети молекулярных взаимодействий, гены которой способствуют одному и тому же заболеванию; согласно концепции сетевой медицины, гены, связанные с заболеванием, кластеризуются вместе, а не рассеиваются случайным образом по интерактому.

Что такое хабы в биологической сети?

Хабы — это узлы с необычно большим количеством связей. Они часто соответствуют функционально важным генам или белкам, и их удаление или возмущение, как правило, имеет более широкие последствия, чем у слабосвязанных узлов.