Разработка и активация пролекарств

Пролекарство — это соединение, которое вводится в неактивной или менее активной форме и после введения преобразуется в активное лекарственное средство посредством ферментативной или химической реакции в организме. Разработка пролекарств преднамеренно предусматривает присоединение биообратимой группы к исходной молекуле для преодоления таких барьеров, как плохая растворимость, низкая проницаемость, быстрый метаболизм, неприятный вкус или отсутствие селективности, а затем полагается на определенный этап активации для высвобождения активной формы там и тогда, где и когда это необходимо.

Definition

Пролекарство — это биообратимое производное активного лекарственного средства, которое само по себе неактивно или менее активно и превращается в исходное лекарственное средство in vivo посредством ферментативной или химической трансформации; используется для улучшения свойств доставки, стабильности или селективности, которых не хватает исходной молекуле.

Scope

Статья охватывает обоснование применения пролекарств, типы барьеров, которые они преодолевают, химию биообратимых линкеров и механизмы активации (ферментативные и химические), которые регенерируют исходное лекарственное средство. Она рассматривает разработку пролекарств как стратегию медицинской химии и носит справочно-образовательный характер, а не является клиническим руководством или руководством по дозированию.

Core questions

• Какой барьер для разработки призвано преодолеть пролекарство?
• Посредством какого ферментативного или химического механизма и в каком месте высвобождается исходное лекарственное средство?
• Является ли активация предсказуемой, а высвобожденный промоиети приемлемым?

Key concepts

• Биообратимое дериватизация
• Промоиети (маскирующая группа)
• Пролекарства, связанные с носителем, против пролекарств-биопрекурсоров
• Ферментативная активация (например, эстеразы, фосфатазы)
• Химическая активация (зависимая от pH или гидролиза)
• Целенаправленная/сайт-селективная активация
• Маскировка растворимости, проницаемости и вкуса

Mechanisms

В пролекарстве, связанном с носителем, промоиети (promoiety) присоединяется к активной молекуле посредством связи, достаточно стабильной для введения, но расщепляемой in vivo для высвобождения исходного лекарственного средства; распространенными примерами являются сложные эфиры, расщепляемые эстеразами, или фосфатные группы, удаляемые фосфатазами для улучшения растворимости в воде. В пролекарстве-биопрекурсоре сама молекула метаболически трансформируется (например, путем окисления) в активное вещество без отделяемого носителя. Активация может быть разработана для общего действия или для обогащения в определенном месте или ткани, обеспечивая некоторую степень нацеливания. Выбор линкера определяет скорость и место высвобождения, а также побочный продукт (освобожденный промоиети), который сам по себе должен быть переносимым. Примерно десятая часть продаваемых лекарств действует как пролекарства, что отражает, как часто проблемы с доставкой решаются таким образом (Rautio et al., 2008).

Clinical relevance

Стратегии пролекарств объясняют, почему некоторые вводимые агенты фармакологически инертны до активации и почему их поведение зависит от ферментов, выполняющих превращение. Эта тема помогает в оценке того, как проектируются доставка и экспозиция; она описывает принципы проектирования и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Не существует клинических рекомендаций, специфичных для разработки пролекарств; тема основывается на обзорах по медицинской химии и фармакологической литературе, в основном на работах Rautio et al. (2008) и более позднем синтезе Rautio et al. (2018), а также на работе Huttunen et al. (2011), прослеживающей переход от случайного открытия к рациональному дизайну.

History

Многие ранние пролекарства были признаны таковыми лишь ретроспективно, когда выяснялось, что соединение активируется в организме. Со временем концепция была формализована в преднамеренную тактику дизайна: медицинские химики начали присоединять определенные биообратимые группы для решения конкретных проблем доставки или стабильности, а обзоры с 2000-х годов закрепили разработку пролекарств как рациональную, основанную на механизмах дисциплину, а не как вопрос случая.

Debates

Насколько предсказуема активация in vivo?

Активация зависит от экспрессии ферментов и физиологии, которые варьируются у разных людей и тканей, поэтому ключевой вопрос дискуссии касается того, насколько надежно разработанное пролекарство высвобождает исходное лекарственное средство с заданной скоростью и в заданном месте.

Key figures

• Jarkko Rautio
• Kristiina Huttunen
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• rautio-2008
• huttunen-2011
• rautio-2018

Frequently asked questions

Зачем химику намеренно делать лекарство неактивным?

Чтобы замаскировать свойство, препятствующее доставке или стабильности — такое как плохая растворимость или быстрый метаболизм — а затем полагаться на определенную реакцию in vivo для высвобождения активного лекарства там, где оно необходимо.

В чем разница между пролекарством, связанным с носителем, и биопрекурсором?

Пролекарство, связанное с носителем, имеет отделяемую маскирующую группу (промоиети), которая расщепляется для высвобождения лекарства, тогда как биопрекурсор сам метаболически трансформируется в активное вещество без отделяемого носителя.