Популяционная генетика паразитов и лекарственная устойчивость

Популяции паразитов обладают генетической изменчивостью, на которую действует естественный отбор, и противопаразитарные препараты являются одним из сильнейших факторов селективного давления, с которым они сталкиваются. Устойчивость возникает, когда редкие устойчивые варианты выживают после лечения и распространяются, при этом данный процесс формируется тем, как паразиты размножаются, рекомбинируют и мигрируют. Понимание этой популяционной генетики объясняет, почему возникает устойчивость, где она появляется впервые и как быстро распространяется.

Definition

Популяционная генетика паразитов — это изучение генетической изменчивости и ее изменений внутри и между популяциями паразитов; лекарственная устойчивость — это наследственное снижение чувствительности паразита к препарату, которое под давлением лечения поддерживается отбором и может распространяться.

Scope

Тема охватывает генетическую структуру популяций паразитов, механизмы, посредством которых отбор и поток генов способствуют возникновению и распространению лекарственной устойчивости, а также использование молекулярных маркеров для ее отслеживания. В качестве наиболее изученного примера в основном используется малярийный паразит; это справочный материал по эволюционным и популяционным процессам, который не содержит рекомендаций по выбору или дозировке лекарств.

Core questions

• Как организована генетическая изменчивость внутри и между популяциями паразитов?
• Как лекарственное давление отбирает устойчивые варианты?
• Что определяет скорость возникновения и географического распространения устойчивости?
• Как молекулярные маркеры могут быть использованы для обнаружения и мониторинга устойчивости?

Key concepts

• Генетическая изменчивость и полиморфизм
• Направленный отбор под давлением лекарственных препаратов
• Рекомбинация и ауткроссинг
• Поток генов и миграция устойчивых штаммов
• Молекулярные маркеры устойчивости
• Множественность инфекции
• Возникновение и распространение устойчивости

Key theories

Отбор под давлением лекарственных препаратов

Лекарственная терапия оказывает сильное направленное селективное давление: паразиты, несущие варианты устойчивости, выживают и размножаются, в то время как чувствительные уничтожаются, поэтому частота устойчивости возрастает везде, где препарат широко используется.

Mechanisms

Устойчивость начинается как мутация или амплификация гена, которая снижает эффект препарата на паразита. При широком использовании препарата чувствительные паразиты погибают, а редкий устойчивый вариант получает преимущество в выживании, увеличивая свою частоту в последующих циклах передачи. У полово-рекомбинирующих паразитов, таких как Plasmodium, ауткроссинг на стадии комара может разделять или комбинировать аллели устойчивости, в то время как миграция инфицированных хозяев и переносчиков распространяет устойчивые линии между регионами. Генетическая структура популяции, включая частоту совместного инфицирования одним хозяином различными генотипами паразитов, влияет на скорость возникновения и отбора устойчивости. Молекулярные маркеры, связанные с устойчивостью, позволяют отслеживать эти процессы в пространстве и времени.

Clinical relevance

Эволюция устойчивости снижает эффективность противопаразитарных препаратов и изменяет политику лечения на популяционном уровне, поэтому наблюдение за маркерами устойчивости позволяет определить, какие препараты остаются эффективными в регионе. Данная статья описывает эволюционные и эпидемиологические процессы и не является основанием для выбора терапии для отдельного пациента.

Epidemiology

Устойчивость к последовательным противомалярийным препаратам неоднократно возникала в Юго-Восточной Азии и распространялась в другие регионы; устойчивость к более ранним препаратам, таким как хлорохин, стала широко распространенной, а снижение чувствительности к артемизининам было задокументировано в регионе Большого Меконга и, как было показано, распространилось по всей этой территории. Эти закономерности иллюстрируют, как отбор и поток генов формируют географическую историю устойчивости.

History

Генетическая основа противомалярийной устойчивости была выяснена в конце двадцатого века по мере глобального распространения устойчивости к хлорохину, что вызвало интерес к популяционной генетике Plasmodium. Синтез Маккиннона и Марша 2010 года представил эволюцию паразита как ландшафт отбора, а документация устойчивости к артемизинину с 2009 года, за которой последовали доказательства ее распространения, возобновила внимание к тому, как возникает и распространяется устойчивость.

Debates

Возникает ли устойчивость один раз и распространяется, или многократно и независимо?

Для некоторых противомалярийных препаратов устойчивость, по-видимому, распространилась из ограниченных источников, в то время как для других возможно независимое возникновение; различение распространения из одного источника от множественных независимых источников является центральным для понимания и сдерживания устойчивости.

Key figures

• Margaret Mackinnon
• Kevin Marsh
• Arjen Dondorp
• Steven Meshnick
• François Nosten

Seminal works

• mackinnon-marsh-2010
• dondorp-2009
• wongsrichanalai-2002

Frequently asked questions

Почему лекарственная устойчивость так часто появляется у паразитов?

Противопаразитарные препараты оказывают сильное селективное давление, поэтому любой наследственный вариант, который выживает после лечения, получает большое репродуктивное преимущество и увеличивает свою частоту; большие популяции паразитов и частое использование препаратов делают возникновение и распространение таких вариантов вероятным.

Как отслеживается распространение устойчивости?

Молекулярные маркеры, связанные со сниженной чувствительностью к препаратам, исследуются в популяциях и регионах, что позволяет исследователям обнаруживать устойчивые линии и отслеживать их географическое распространение во времени.