Окислительный стресс и токсичность свободных радикалов

Окислительный стресс — это дисбаланс между выработкой активных форм кислорода и азота и антиоксидантной защитой, которая их нейтрализует. Когда химические вещества нарушают этот баланс — путем образования свободных радикалов, редокс-циклирования или истощения антиоксидантов — избыточные активные формы повреждают липиды, белки и ДНК, способствуя повреждению клеток и широкому спектру токсических эффектов.

Definition

Окислительный стресс — это нарушение редокс-баланса, при котором образование активных форм кислорода и азота превышает антиоксидантную способность, что приводит к окислительному повреждению клеточных макромолекул.

Scope

Эта тема охватывает вопросы возникновения активных форм кислорода, механизмы, посредством которых химические вещества вызывают окислительный стресс, антиоксидантные системы, противодействующие ему, и молекулярные повреждения, возникающие при перегрузке защитных механизмов. Это механистический справочник по химической токсикологии, а не клинические или диетические рекомендации по антиоксидантам.

Core questions

• Как химические вещества увеличивают выработку активных форм кислорода или нарушают антиоксидантную защиту?
• Какие клеточные мишени — липиды, белки, ДНК — повреждаются окислителями и как?
• Как переходные металлы и редокс-циклирование усиливают повреждение свободными радикалами?
• Как физиологическая редокс-сигнализация отличается от повреждающего окислительного стресса?

Key concepts

• Активные формы кислорода и азота
• Супероксид, перекись водорода, гидроксильный радикал
• Антиоксидантные ферменты и глутатион
• Перекисное окисление липидов
• Окисление белков и ДНК
• Редокс-циклирование
• Редокс-сигнализация против окислительного повреждения

Key theories

Теория редокс-дисбаланса окислительного стресса

Токсичность возникает, когда активные формы кислорода и азота превосходят антиоксидантную защиту, такую как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион и глутатионпероксидаза, позволяя накапливаться окислительным повреждениям.

Металл-катализируемое образование радикалов

Редокс-активные переходные металлы, такие как железо и медь, вызывают реакции типа Фентона и Габера-Вайса, которые превращают перекись водорода в высокореактивные гидроксильные радикалы, связывая воздействие металлов с окислительным повреждением ДНК и липидов.

Mechanisms

Активные формы кислорода постоянно образуются как побочные продукты митохондриального дыхания и ферментативных реакций, и в низких концентрациях они служат сигнальными молекулами. Химические вещества могут смещать этот баланс в сторону повреждения несколькими путями: редокс-циклирующие соединения передают электроны кислороду для образования супероксида; метаболизм некоторых ксенобиотиков непосредственно продуцирует радикалы; а редокс-активные металлы катализируют образование высокореактивного гидроксильного радикала из перекиси водорода. Когда антиоксидантные защитные механизмы — супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионовая система — перегружены, окислители атакуют полиненасыщенные липиды (перекисное окисление липидов), окисляют остатки белков и повреждают основания ДНК. Это повреждение нарушает целостность мембран, функцию ферментов и геномную стабильность, а также может активировать пути стрессового ответа и гибели клеток. Та же химия связывает окислительный стресс с митохондриальным повреждением и генотоксическими мутациями.

Clinical relevance

Окислительный стресс участвует в токсичности многих лекарств, металлов и загрязнителей, а также в патофизиологии заболеваний от нейродегенерации до рака. Эта статья описывает основные химические и биологические аспекты для справки; она не рекомендует антиоксидантные добавки или лечение для отдельных лиц.

Evidence & guidelines

Представленные здесь концепции основаны на широко цитируемых биохимических и фармакологических обзорах свободных радикалов и антиоксидантной защиты. Они представляют собой устоявшееся механистическое понимание, а не клинические рекомендации, и терапевтическая ценность антиоксидантного вмешательства остается областью активных и нерешенных исследований.

History

Идея о том, что свободные радикалы опосредуют биологические повреждения, возникла в середине двадцатого века и была уточнена теорией старения Денама Хармана, основанной на свободных радикалах, и открытием супероксиддисмутазы, которая доказала, что клетки специфически защищаются от супероксида. Последующие десятилетия прояснили химию активных форм кислорода, роль редокс-активных металлов и двойственную природу этих видов как сигнальных молекул и агентов токсичности.

Debates

Являются ли активные формы кислорода в основном повреждающими или также необходимыми сигналами?

Низкие уровни активных форм кислорода регулируют нормальные клеточные функции, поэтому граница между физиологической редокс-сигнализацией и патологическим окислительным стрессом не является четкой, что усложняет как интерпретацию, так и антиоксидантное вмешательство.

Key figures

• Marian Valko
• Wulf Dröge
• Barry Halliwell

Seminal works

• valko-2007
• droge-2002
• valko-2006

Frequently asked questions

Что такое окислительный стресс?

Это дисбаланс, при котором выработка активных форм кислорода и азота превышает антиоксидантную защиту клетки, позволяя этим формам повреждать липиды, белки и ДНК.

Как химические вещества вызывают окислительный стресс?

Некоторые химические вещества генерируют свободные радикалы непосредственно или через редокс-циклирование, некоторые метаболизируются в радикальные формы, а редокс-активные металлы катализируют образование высокореактивных окислителей; все это может перегружать антиоксидантную защиту.