Злокачественная гипертермия

Злокачественная гипертермия — это редкое наследственное фармакогенетическое заболевание скелетных мышц, при котором воздействие мощных летучих анестетиков или деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина вызывает неконтролируемое повышение внутриклеточного кальция, приводящее к гиперметаболическому кризу. Без своевременного распознавания и лечения оно может быстро привести к летальному исходу, что делает его одной из важнейших неотложных ситуаций в анестезиологической практике.

Definition

Злокачественная гипертермия — это наследственное нарушение гомеостаза кальция в скелетных мышцах, при котором предрасположенные индивидуумы реагируют на мощные ингаляционные анестетики или сукцинилхолин потенциально фатальной гиперметаболической реакцией, характеризующейся стойкой мышечной контрактурой, увеличением продукции углекислого газа, гипертермией и метаболическим ацидозом.

Scope

Данная статья охватывает генетику, основной дефект в регуляции кальция в скелетных мышцах, триггерные агенты, клиническую картину гиперметаболического криза, а также методы выявления и регистрации предрасположенности. Она рассматривает злокачественную гипертермию как клиническую единицу и справочную тему; она не содержит инструкций по дозированию или пошаговому ведению, которые относятся к действующим рекомендациям по неотложной помощи.

Core questions

• Какой молекулярный дефект делает скелетные мышцы восприимчивыми к кризу злокачественной гипертермии?
• Какие анестетики являются признанными триггерами, а какие считаются безопасными для предрасположенных пациентов?
• Как диагностируется и подтверждается предрасположенность к злокачественной гипертермии?
• Как изменилась смертность от злокачественной гипертермии с момента внедрения специфического лечения?

Key concepts

• Рианодиновый рецептор 1 (RYR1) и высвобождение кальция
• Дефект возбуждения-сокращения
• Триггерные агенты (летучие анестетики, сукцинилхолин)
• Гиперметаболический криз
• Тестирование сократимости in vitro / кофеин-галотановый тест
• Предрасположенность к злокачественной гипертермии и реестры
• Дантролен как специфическая терапия

Mechanisms

Предрасположенность чаще всего возникает из-за вариантов в гене, кодирующем рианодиновый рецептор 1 типа (RYR1), канал высвобождения кальция саркоплазматического ретикулума скелетных мышц, при этом меньшая часть случаев связана с субъединицей дигидропиридинового рецептора CACNA1S. В предрасположенных мышцах триггерные агенты вызывают аномальное, устойчивое высвобождение кальция; возникающая непрерывная мышечная активность приводит к гиперметаболическому состоянию со значительно увеличенным потреблением кислорода и продукцией углекислого газа, теплообразованием, ацидозом, рабдомиолизом и гиперкалиемией. Наследование обычно аутосомно-доминантное с вариабельной пенетрантностью, поэтому нормальный предыдущий наркоз не исключает предрасположенности (Rosenberg et al., 2015; Rosenberg et al., 2007).

Clinical relevance

Злокачественная гипертермия является парадигмой фармакогенетического риска в анестезиологии и ключевым пунктом при сборе предоперационного анамнеза, поскольку семейный или личный анамнез может указывать на предрасположенность до воздействия. Наличие специфического антидота превратило ее из часто фатального события в обычно выживаемое, иллюстрируя, как целенаправленная на механизм терапия меняет исход. Эта статья объясняет расстройство и способы выявления предрасположенности; она не является руководством по ведению острого эпизода, для чего следует обращаться к действующим протоколам неотложной помощи.

Epidemiology

Клинические реакции злокачественной гипертермии редки, сообщаются в небольшой доле анестезий, хотя распространенность основной генетической предрасположенности выше, чем частота явных кризов из-за вариабельной пенетрантности и неполного воздействия триггеров. Данные реестров показывают заметное снижение смертности после внедрения специфического лечения и улучшенного мониторинга, при этом также демонстрируя, что остановки сердца и смерти все еще происходят, часто связанные с задержками в распознавании (Larach et al., 2008; Rosenberg et al., 2015).

History

Синдром получил широкое распространение в 1960-х годах после сообщений о случаях смерти от анестезии, сгруппированных в семьях, включая часто цитируемую австралийскую родословную. Исследователи впоследствии локализовали дефект в регуляции кальция в скелетных мышцах, идентифицировали RYR1 как основной ген предрасположенности и разработали тест на сократимость in vitro для диагностики. Введение дантролена в качестве специфической терапии и создание национальных реестров и горячих линий превратили злокачественную гипертермию в модель организованного управления редкими заболеваниями и кризисными ситуациями (Rosenberg et al., 2007; Rosenberg et al., 2015).

Debates

Как следует вести предрасположенных пациентов в амбулаторных условиях и условиях без триггеров?

Вопрос о том, можно ли безопасно анестезировать пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии, в амбулаторных хирургических центрах, включая необходимые ресурсы и запас антидота, решается официальными заявлениями о позиции, а не одним исследованием.

Насколько надежно генетическое тестирование выявляет предрасположенность?

Поскольку существует множество вариантов RYR1 и пенетрантность вариабельна, генетическое тестирование дополняет, но не полностью заменяет тестирование сократимости in vitro, и взаимосвязь между специфическими вариантами и клиническим риском остается активной областью исследований.

Seminal works

• rosenberg-2007
• rosenberg-2015
• larach-mhaus-history

Frequently asked questions

Что вызывает криз злокачественной гипертермии?

У предрасположенных лиц мощные летучие (ингаляционные) анестетики и деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин являются признанными триггерами; многие другие анестезиологические методы считаются нетриггерными.

Передается ли злокачественная гипертермия по наследству?

Да. Обычно она наследуется по аутосомно-доминантному типу, чаще всего связана с вариантами в гене RYR1, хотя пенетрантность вариабельна, поэтому ранее неосложненный наркоз не исключает предрасположенности.