Лекарственная тромбоцитопения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Лекарственная тромбоцитопения — это снижение количества тромбоцитов, вызванное воздействием лекарственного препарата. Большинство случаев являются иммунными, при этом лекарственно-зависимые антитела разрушают тромбоциты, и количество тромбоцитов обычно восстанавливается после отмены препарата. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — это особая и опасная форма: антитела к комплексу тромбоцитарного фактора 4 с гепарином активируют тромбоциты и вызывают протромботическое состояние, при котором основным риском является тромбоз, а не кровотечение.

Definition

Лекарственная тромбоцитопения — это снижение количества тромбоцитов, обусловленное приемом лекарственного препарата, чаще всего посредством лекарственно-зависимых антитромбоцитарных антител; гепарин-индуцированная тромбоцитопения — это иммунный, протромботический подтип, вызванный антителами к комплексам тромбоцитарного фактора 4 с гепарином, которые активируют тромбоциты.

Scope

Статья охватывает иммунные механизмы лекарственной тромбоцитопении, контрастирующую патофизиологию и клиническую картину ГИТ, роль оценки предтестовой вероятности при подозрении на ГИТ, а также лабораторные анализы, используемые для подтверждения диагноза. Это справочная и образовательная тема в гематопатологии, которая не предоставляет списки лекарств с пороговыми значениями, режимы антикоагуляции или инструкции по лечению для отдельных пациентов.

Core questions

• Как лекарство может вызвать снижение количества тромбоцитов?
• Почему гепарин-индуцированная тромбоцитопения связана с тромбозом, а не с кровотечением?
• Как оценивается предтестовая вероятность ГИТ до лабораторного подтверждения?
• Какие лабораторные анализы подтверждают или опровергают диагноз ГИТ?

Key concepts

• Лекарственно-зависимые антитромбоцитарные антитела
• Иммунные против неиммунных (миелосупрессивных) эффектов лекарств
• Иммунные комплексы тромбоцитарного фактора 4 с гепарином
• Активация тромбоцитов и протромботическое состояние при ГИТ
• Шкала предтестовой вероятности 4Т
• Иммуноферментные анализы и функциональные анализы активации тромбоцитов

Mechanisms

При классической лекарственной иммунной тромбоцитопении лекарство или его метаболит позволяет антителам связываться с гликопротеинами тромбоцитов, что приводит к ускоренному клиренсу тромбоцитов; количество тромбоцитов обычно восстанавливается после отмены препарата (Aster & Bougie, 2007). ГИТ механистически отличается: антитела, обычно IgG, распознают неоэпитопы на тромбоцитарном факторе 4, связанном с гепарином, и образующиеся иммунные комплексы перекрестно связывают Fc-рецепторы тромбоцитов, активируя тромбоциты и систему коагуляции, создавая парадоксальное протромботическое состояние (Greinacher, 2015). Поскольку лабораторная диагностика несовершенна, сначала оценивается клиническая предтестовая вероятность, обычно с помощью шкалы 4Т, которая учитывает степень и время тромбоцитопении, наличие тромбоза и другие причины (Lo et al., 2006). Иммуноферментные анализы выявляют антитела к PF4/гепарину, в то время как функциональные анализы измеряют гепарин-зависимую активацию тромбоцитов для подтверждения патогенных антител (Cuker et al., 2018).

Clinical relevance

Различение доброкачественной, обратимой лекарственной тромбоцитопении от ГИТ имеет центральное значение для лабораторной гематологии, поскольку эти два состояния несут противоположные доминирующие риски — кровотечение против тромбоза — и требуют очень разных подходов к распознаванию (Greinacher, 2015; Cuker et al., 2018). Эта статья описывает механизмы и концепции тестирования; она носит образовательный характер и не предоставляет специфических для лекарств пороговых значений или рекомендаций по антикоагулянтной терапии для отдельных пациентов.

Epidemiology

Многие лекарства могут вызывать иммунную тромбоцитопению, хотя для большинства из них эта связь встречается нечасто. ГИТ возникает у меньшинства пациентов, получавших гепарин, и чаще встречается при использовании нефракционированного гепарина, чем низкомолекулярного, а также в хирургических условиях по сравнению с терапевтическими; точные частоты зависят от популяции и типа гепарина и подробно описаны в цитируемом руководстве (Cuker et al., 2018).

History

Лекарственное иммунное разрушение тромбоцитов было признано на примере случаев тромбоцитопении, связанной с хинином, что помогло установить концепцию лекарственно-зависимых антител (Aster & Bougie, 2007). Протромботическая природа ГИТ и ее основа в антителах к комплексу тромбоцитарного фактора 4 с гепарином были выяснены в конце двадцатого века, а затем были разработаны предтестовая оценка и стандартизированные лабораторные тесты для улучшения диагностики (Lo et al., 2006; Greinacher, 2015; Cuker et al., 2018).

Debates

Как следует диагностировать предполагаемую ГИТ, учитывая несовершенство тестов?

Ни один отдельный анализ не может ни подтвердить, ни исключить ГИТ, поэтому диагностика сочетает клиническую предтестовую вероятность, такую как шкала 4Т, с иммуноферментными анализами и функциональными анализами активации тромбоцитов, а оптимальная последовательность и пороговые значения остаются предметом рекомендаций и обсуждений.

Seminal works

• aster-2007
• greinacher-2015
• lo-2006
• cuker-2018

Frequently asked questions

Почему гепарин-индуцированная тромбоцитопения опасна, если она снижает количество тромбоцитов?

Хотя количество тромбоцитов падает, антитела при ГИТ активируют оставшиеся тромбоциты и систему свертывания крови, поэтому основная опасность заключается в образовании новых тромбов (тромбозе), а не в кровотечении, что отличает ГИТ от большинства других причин низкого количества тромбоцитов.

Что такое шкала 4Т?

Шкала 4Т — это клинический инструмент, который оценивает предтестовую вероятность ГИТ путем оценки степени тромбоцитопении, ее времени относительно воздействия гепарина, наличия тромбоза и вероятности других причин, помогая решить, кому необходимо лабораторное тестирование.