Гемофилия А и В

Гемофилия А и В — это наследственные нарушения свертываемости крови, вызванные дефицитом одного фактора свертывания: фактора VIII при гемофилии А и фактора IX при гемофилии В. Оба заболевания являются Х-сцепленными рецессивными состояниями, поэтому они преимущественно поражают мужчин, и оба нарушают фазу распространения коагуляции, вызывая склонность к кровоизлияниям в суставы, мышцы и другие ткани. Эти два заболевания клинически схожи и различаются главным образом тем, какой фактор отсутствует.

Definition

Гемофилия А — это врожденный дефицит или дисфункция фактора свертывания VIII, а гемофилия В (болезнь Кристмаса) — это врожденный дефицит или дисфункция фактора IX; оба заболевания являются Х-сцепленными рецессивными расстройствами, которые нарушают генерацию тромбина и вызывают пожизненную склонность к кровотечениям, пропорциональную уровню остаточного фактора.

Scope

Эта статья охватывает генетическую основу, роль факторов VIII и IX в коагуляции, спектр клинической тяжести, определяемый остаточной активностью фактора, характерную картину кровотечений и концептуальную основу лабораторной диагностики. Она рассматривает гемофилию как справочную тему в гематологии и не содержит рекомендаций по дозировке, выбору продуктов или индивидуальному ведению пациентов.

Core questions

• Как факторы VIII и IX участвуют в каскаде свертывания крови, и почему потеря любого из них вызывает схожий фенотип кровотечений?
• Как остаточная активность фактора определяет легкую, умеренную и тяжелую формы заболевания?
• Почему гемофилия А и В являются Х-сцепленными, и как это объясняет их характер наследования?

Key concepts

• Х-сцепленное рецессивное наследование
• Дефицит фактора VIII (гемофилия А)
• Дефицит фактора IX (гемофилия В)
• Остаточная активность фактора и градация тяжести
• Гемартроз и гемофилическая артропатия
• Развитие ингибиторов (аллоантител)
• Женщины-носительницы

Mechanisms

Факторы VIII и IX действуют совместно во внутреннем пути каскада свертывания крови: активированный фактор IX, с фактором VIII в качестве его кофактора, образует теназный комплекс, который активирует фактор X и усиливает генерацию тромбина. Дефицит любого из этих факторов нарушает этот этап усиления, поэтому первоначальная тромбоцитарная пробка образуется, но не укрепляется достаточным количеством фибрина, что приводит к отсроченным и продолжительным кровотечениям. Поскольку оба гена расположены на Х-хромосоме, заболевания наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу, при этом поражаются мужчины, а женщины обычно являются бессимптомными носителями. Тяжесть заболевания коррелирует с остаточной активностью фактора, и признанным осложнением является развитие нейтрализующих аллоантител (ингибиторов) против дефицитного фактора. Маннуччи и Тадденхэм (2001) рассматривают эту патофизиологию и ее историю.

Clinical relevance

Понимание гемофилии объясняет, почему удлиненное активированное частичное тромбопластиновое время при нормальном протромбиновом времени указывает на дефект во внутреннем пути, и почему кровотечения обычно происходят в суставы и мышцы, а не на слизистые оболочки. Эта статья описывает заболевание для справки; клинические решения относительно заместительной терапии факторами, профилактики и лечения ингибиторов следуют специализированным рекомендациям и выходят за рамки ее компетенции.

Epidemiology

Гемофилия А встречается чаще, чем гемофилия В, которая наблюдается в несколько раз реже; оба заболевания редки и поражают население по всему миру без сильной этнической предрасположенности. Распределение тяжести и оценки распространенности обсуждаются в рекомендациях Всемирной федерации гемофилии (Srivastava et al., 2020).

Evidence & guidelines

Руководство Всемирной федерации гемофилии по ведению гемофилии, 3-е издание (Srivastava et al., 2020), является основным международным справочником по диагностике, классификации тяжести и принципам ухода. Эта статья ссылается на это руководство для ориентации, а не воспроизводит его рекомендации.

History

Гемофилия известна с древности как наследственная склонность к кровотечениям, получившая известность благодаря появлению среди европейских королевских семей, происходящих от королевы Виктории, что дало этому состоянию ассоциацию с «королевскими генами». В двадцатом веке было проведено различие между дефицитом фактора VIII и фактора IX — последний был описан как болезнь Кристмаса — а затем клонирование обоих генов, что позволило проводить молекулярную диагностику и производство рекомбинантных факторов. Маннуччи и Тадденхэм (2001) прослеживают эту эволюцию от королевских родословных до современной молекулярной терапии.

Key figures

• Pier Mannucci
• Edward Tuddenham
• Alok Srivastava

Seminal works

• mannucci-tuddenham-2001
• srivastava-2020

Frequently asked questions

В чем разница между гемофилией А и гемофилией В?

Гемофилия А вызвана дефицитом фактора свертывания VIII, а гемофилия В — дефицитом фактора IX. Эти два заболевания клинически очень схожи, поскольку оба фактора действуют на одном и том же этапе усиления коагуляции; они различаются по специфическим анализам факторов.

Почему гемофилия в основном поражает мужчин?

Гены факторов VIII и IX расположены на Х-хромосоме, и заболевания наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу. Мужчины, имеющие одну Х-хромосому, поражаются при наследовании варианта, тогда как женщины обычно являются носительницами.