Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии — это группа наследственных заболеваний гемоглобина, белка эритроцитов, переносящего кислород. Они делятся на два основных механистических класса: структурные варианты, при которых мутация изменяет аминокислотную последовательность глобиновой цепи (прототипом является серповидный гемоглобин), и талассемии, при которых глобиновая цепь продуцируется в уменьшенных количествах. Вместе они являются одними из наиболее распространенных моногенных заболеваний в мире.

Definition

Гемоглобинопатии — это наследственные состояния, при которых структура, синтез или стабильность одной или нескольких глобиновых цепей гемоглобина являются аномальными, что приводит к заболеваниям, связанным со структурными вариантами (например, серповидноклеточная анемия), или к количественным дефицитам синтеза глобина (талассемии).

Scope

Эта область ориентирует читателя в наследственных заболеваниях гемоглобина и тесно связанных с ними наследственных заболеваниях эритроцитов, сгруппированных с ними в клинической гематологии. Она вводит различие между качественными (структурными) и количественными (талассемическими) дефектами, генетикой глобиновых локусов и глобальной эпидемиологией, сформированной отбором по малярии. Подробные описания отдельных состояний представлены в дочерних темах; этот узел является ориентирующим обзором, а не клиническим руководством.

Sub-topics

• Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency
• Hemoglobin Variants and Unstable Hemoglobin
• Hereditary Spherocytosis
• Sickle Cell Disease
• Thalassemia

Core questions

• Является ли данное расстройство структурным (качественным) вариантом или дефектом синтеза (количественным) гемоглобина?
• Какой кластер глобиновых генов (альфа или бета) затронут, и как это соотносится с клиническим временем и тяжестью?
• Как популяционная генетика и отбор по малярии объясняют географическое распределение этих расстройств?

Key concepts

• Структурные (качественные) варианты гемоглобина
• Талассемии (количественные дефекты синтеза глобина)
• Кластеры альфа- и бета-глобиновых генов
• Преимущество гетерозигот (носителей) против малярии
• Электрофорез гемоглобина и ВЭЖХ для выявления вариантов
• Скрининг новорожденных и носителей
• Компаундная гетерозиготность (например, HbS/бета-талассемия)

Mechanisms

Взрослый гемоглобин (HbA) представляет собой тетрамер из двух альфа- и двух бета-глобиновых цепей, каждая из которых связывает гем. Мутации в глобиновых генах вызывают заболевание двумя основными путями. При структурных вариантах изменение кодирующей последовательности изменяет глобиновую цепь таким образом, что образующийся гемоглобин полимеризуется, становится нестабильным или имеет измененное сродство к кислороду; серповидный гемоглобин, при котором одна замена вызывает полимеризацию дезоксигенированного HbS, является архетипом. При талассемиях мутации уменьшают или полностью прекращают синтез в остальном нормальной глобиновой цепи, поэтому неповрежденные цепи накапливаются в избытке, выпадают в осадок и повреждают предшественники эритроцитов и зрелые клетки, вызывая неэффективный эритропоэз и гемолиз. Поскольку кластеры альфа- и бета-глобинов экспрессируются с переключением развития от фетального к взрослому гемоглобину, нарушения бета-цепи становятся клинически очевидными только после перинатального переключения, тогда как тяжелые нарушения альфа-цепи проявляются внутриутробно.

Clinical relevance

Гемоглобинопатии составляют значительную долю наследственных анемий во всем мире и пересекаются со скринингом новорожденных, выявлением носителей и практикой переливания крови. Понимание различия между структурными и талассемическими нарушениями является основополагающим для интерпретации анализа гемоглобина и семейного анамнеза. Эта запись описывает расстройства как область знаний и не является заменой индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Гемоглобинопатии сосредоточены в регионах, где малярия исторически была эндемичной — в странах Африки к югу от Сахары, Средиземноморском бассейне, на Ближнем Востоке, Индийском субконтиненте и в Юго-Восточной Азии — что отражает преимущество выживания гетерозигот против тяжелой малярии. С тех пор движение населения привело к их глобальному распространению. Уэтеролл и коллеги описывают их как растущую глобальную проблему здравоохранения, с сотнями тысяч пораженных рождений ежегодно и растущей распространенностью в ранее мало затронутых регионах.

History

Молекулярная эра этих расстройств началась, когда Полинг и сотрудники в 1949 году описали серповидноклеточную анемию как молекулярное заболевание, а Ингрэм позже локализовал дефект до одной аминокислотной замены, установив гемоглобин как первый белок, заболевание которого было прослежено до определенной мутации. Параллельная работа по талассемиям определила их как количественные дефекты синтеза глобина. Признание того, что высокая частота этих аллелей отражает отбор по малярии (гипотеза малярии), связало клиническую гематологию с популяционной генетикой и остается центральной организующей идеей.

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Linus Pauling
• Vernon Ingram
• Martin Steinberg

Seminal works

• weatherall-2010
• williams-weatherall-2012
• piel-2017
• rund-2005

Frequently asked questions

В чем разница между структурным вариантом гемоглобина и талассемией?

Структурный вариант — это качественный дефект: глобиновая цепь производится в нормальных количествах, но имеет измененную последовательность (например, серповидный гемоглобин). Талассемия — это количественный дефект: в остальном нормальная глобиновая цепь производится в уменьшенном количестве, оставляя другие цепи в избытке, что приводит к повреждению.

Почему гемоглобинопатии распространены в некоторых частях мира?

Наличие одного аллеля гемоглобинопатии может обеспечивать частичную защиту от тяжелой малярии, поэтому эти аллели достигли высокой частоты в исторически эндемичных по малярии регионах благодаря преимуществу гетерозигот (носителей).