Варианты гемоглобина и нестабильный гемоглобин

Варианты гемоглобина — это структурные формы гемоглобина, возникающие в результате мутаций, изменяющих аминокислотную последовательность глобиновой цепи. Большинство из них клинически бессимптомны, но некоторые изменяют растворимость молекулы, сродство к кислороду или стабильность. Нестабильные гемоглобины представляют собой подмножество, в котором измененная цепь преципитирует внутри эритроцитов, образуя включения, которые сокращают выживаемость эритроцитов и могут вызывать гемолитическую анемию.

Definition

Варианты гемоглобина — это структурно аномальные гемоглобины, продуцируемые мутациями в гене глобина, которые изменяют аминокислотную последовательность белка; нестабильные гемоглобины — это те варианты, чья измененная структура вызывает их денатурацию и преципитацию внутри эритроцита, образуя включения и сокращая выживаемость эритроцитов.

Scope

Эта тема рассматривает структурные (качественные) варианты гемоглобина как класс, последствия измененной растворимости, сродства к кислороду и стабильности, а также различие нестабильных гемоглобинов, которые преципитируют с образованием телец включения. Серповидноклеточная анемия, наиболее клинически значимый структурный вариант, рассматривается в отдельной статье и имеет перекрестные ссылки здесь. Это справочный обзор, который не предоставляет индивидуальных клинических рекомендаций.

Core questions

• Как одно изменение аминокислоты может изменить растворимость гемоглобина, сродство к кислороду или стабильность?
• Почему большинство вариантов гемоглобина клинически бессимптомны, в то время как некоторые вызывают заболевание?
• Что отличает нестабильный гемоглобин от других структурных вариантов?

Key concepts

• Структурный (качественный) вариант гемоглобина
• Измененное сродство к кислороду (варианты с высоким и низким сродством)
• Нестабильный гемоглобин и образование телец включения (телец Гейнца)
• Растворимость и полимеризация вариантов
• Обнаружение электрофорезом гемоглобина и ВЭЖХ
• Клинически бессимптомные и клинически значимые варианты
• Hb C и Hb E как распространенные структурные варианты

Mechanisms

Мутация в гене глобина может замещать, удалять или удлинять аминокислоты в глобиновой цепи, продуцируя структурно аномальный гемоглобин. Функциональное следствие зависит от того, где происходит изменение. Замещения на контактных поверхностях могут смещать равновесие между состояниями с высоким и низким сродством, продуцируя варианты, которые слишком сильно удерживают кислород или слишком легко его высвобождают. Изменения, влияющие на растворимость, могут способствовать кристаллизации или полимеризации. Мутации, нарушающие сворачивание глобиновой цепи или ее связывание с гемом, приводят к образованию нестабильных гемоглобинов: цепь денатурирует, преципитирует в виде телец включения (телец Гейнца), прикрепленных к мембране эритроцитов, и пораженные клетки преждевременно удаляются, вызывая гемолитическую анемию. Поскольку многие позиции допускают замещение без функционального воздействия, большинство вариантов клинически бессимптомны и обнаруживаются случайно при анализе гемоглобина.

Clinical relevance

Варианты гемоглобина регулярно обнаруживаются при электрофорезе гемоглобина и высокоэффективной жидкостной хроматографии, и различение клинически бессимптомных вариантов от тех, которые вызывают измененный транспорт кислорода или гемолиз, является частью интерпретации этих тестов. Эта статья описывает класс для справки и образования и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Сотни структурных вариантов гемоглобина были каталогизированы, но лишь немногие встречаются с заметной популяционной частотой. Hb C и Hb E, в частности, распространены в Западной Африке и Юго-Восточной Азии соответственно, где, как и другие аллели гемоглобинопатии, их частота объясняется отбором малярии. Уильямс и Уэзеролл помещают эти варианты в более широкое, глобально распространенное бремя наследственных нарушений гемоглобина.

History

После признания серповидноклеточного гемоглобина молекулярным заболеванием, исследования гемоглобина методом электрофореза выявили растущий каталог структурных вариантов, многие из которых были названы по месту открытия. Кристаллографические работы Перуца по структуре гемоглобина обеспечили основу для понимания того, как специфические замещения изменяют связывание кислорода и стабильность, а систематическое изучение нестабильных гемоглобинов прояснило, как денатурация и образование телец включения приводят к гемолизу.

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Max Perutz
• Hermann Lehmann

Seminal works

• williams-weatherall-2012
• weatherall-2010

Frequently asked questions

Все ли варианты гемоглобина вредны?

Нет. Большинство структурных вариантов гемоглобина клинически бессимптомны и обнаруживаются случайно; только те, которые изменяют сродство к кислороду, растворимость или стабильность, как правило, вызывают клинические эффекты.

Что делает гемоглобин «нестабильным»?

Нестабильный гемоглобин несет мутацию, которая нарушает правильное сворачивание или связывание гема, поэтому молекула денатурирует и преципитирует внутри эритроцита в виде телец включения, сокращая выживаемость клетки и потенциально вызывая гемолитическую анемию.