Неравновесие по сцеплению

Неравновесие по сцеплению — это неслучайная ассоциация аллелей в разных локусах в популяции: когда определённые аллели в близлежащих локусах встречаются вместе чаще или реже, чем можно было бы предсказать исходя из их индивидуальных частот. Это популяционный паттерн, отличный от сцепления на семейном уровне, и именно это свойство позволяет полногеномным исследованиям ассоциаций использовать небольшой набор маркеров для охвата гораздо больших участков генома.

Definition

Неравновесие по сцеплению (НС) — это статистическая ассоциация между аллелями в двух или более локусах в популяции, при которой частота гаплотипа отличается от произведения частот составляющих аллелей; оно количественно оценивается такими мерами, как D, D-штрих и r-квадрат.

Scope

Статья охватывает определение и меры неравновесия по сцеплению, силы, которые его создают и разрушают, его организацию в гаплотипические блоки и его использование в ассоциативном картировании сложных признаков. Это справочная тема в популяционной и медицинской генетике, а не клиническое руководство.

Core questions

• Чем неравновесие по сцеплению отличается от генетического сцепления?
• Что создаёт неравновесие по сцеплению и что его разрушает?
• Как оно измеряется и почему его структура образует гаплотипические блоки?
• Как ассоциативные исследования используют неравновесие по сцеплению для поиска локусов заболеваний?

Key concepts

• Неслучайная ассоциация аллелей
• Меры НС (D, D-штрих, r-квадрат)
• Гаплотипы и гаплотипические блоки
• Рекомбинация и распад НС
• Маркерные SNP
• Полногеномное исследование ассоциаций (GWAS)

Mechanisms

Неравновесие по сцеплению возникает, когда новый аллель появляется на определённом хромосомном фоне и они наследуются вместе, и оно усиливается историей популяции, такой как «бутылочные горлышки», примесь, дрейф и отбор. Рекомбинация разрушает НС на протяжении поколений: чем ближе два локуса, тем меньше кроссоверов между ними и тем медленнее распадается их ассоциация, поэтому НС, как правило, высоко для близлежащих локусов и уменьшается с расстоянием. Этот паттерн суммируется такими мерами, как D, нормированный D-штрих и коэффициент корреляции r-квадрат. Эмпирически человеческий геном организован в гаплотипические блоки с высоким внутренним НС, разделённые горячими точками рекомбинации, как задокументировано Reich et al. (2001) и систематически картировано Международным консорциумом HapMap (2005). Поскольку аллели внутри блока коррелированы, несколько маркерных SNP могут охватывать большую часть вариации, что является принципом, который полногеномные исследования ассоциаций используют для эффективного сканирования генома.

Clinical relevance

Неравновесие по сцеплению делает возможными полногеномные исследования ассоциаций: ассоциированный маркер не обязательно является причинным, но может просто находиться в НС с истинным вариантом, поэтому локализация варианта заболевания требует тонкого картирования в ассоциированной области. Эта статья описывает, как такие данные генерируются и интерпретируются, и является справочной информацией, а не основой для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Идея аллельной ассоциации предшествовала молекулярным маркерам, но её современное значение возросло с появлением плотных данных о вариациях человека. Reich et al. (2001) показали, что НС в геноме человека распространяется на значительные расстояния и имеет структуру, работа, консолидированная Международным консорциумом HapMap (2005), который создал полногеномную карту общих вариаций и их структуры НС. Slatkin (2008) синтезировал, как НС фиксирует эволюционное прошлое и позволяет проводить медицинское картирование, а обзоры, такие как Hirschhorn и Daly (2005), изложили, как НС лежит в основе полногеномных исследований ассоциаций сложных признаков.

Debates

Идентифицирует ли ассоциация, основанная на НС, причинный вариант?

Поскольку ассоциативные исследования выявляют маркеры в НС с истинным вариантом, а не сам вариант, статистическая ассоциация локализует область, но сама по себе не доказывает, какой вариант является причинным; для решения этой проблемы необходимы тонкое картирование и функциональное исследование.

Как популяционная структура искажает ассоциацию?

Различия в частотах аллелей между субпопуляциями могут создавать ассоциацию, имитирующую НС с заболеванием, поэтому для предотвращения ложных результатов требуются методы, учитывающие популяционную структуру.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Чем неравновесие по сцеплению отличается от генетического сцепления?

Сцепление — это совместное наследование локусов внутри семей на протяжении одного или нескольких поколений, тогда как неравновесие по сцеплению — это корреляция аллелей на популяционном уровне, формирующаяся и разрушающаяся на протяжении многих поколений; локусы могут быть сцеплены, но демонстрировать мало НС, и наоборот.

Почему неравновесие по сцеплению уменьшается с расстоянием?

Рекомбинация на протяжении многих поколений разрушает ассоциации между аллелями, и поскольку кроссоверы чаще происходят между отдалёнными локусами, НС, как правило, слабее, чем дальше друг от друга находятся два локуса.