Фторхинолоны и ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
Фторхинолоны — это класс синтетических антибактериальных средств широкого спектра действия, которые уничтожают бактерии, нарушая работу ферментов, управляющих топологией ДНК во время репликации. Полученные из более старого хинолона налидиксовой кислоты путем добавления атома фтора и других заместителей, они нацелены на бактериальные топоизомеразы типа II — ДНК-гиразу и топоизомеразу IV — и поэтому относятся к более широкой группе ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот. Этот раздел знакомит читателя с их механизмом действия, химией, профилем безопасности и фармакологией.
Definition
Фторхинолоны — это фторированные 4-хинолоновые антибактериальные препараты, которые ингибируют бактериальную ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, блокируя суперспирализацию и декатенацию ДНК и тем самым предотвращая репликацию; таким образом, они являются ингибиторами синтеза нуклеиновых кислот с концентрационно-зависимой бактерицидной активностью.
Scope
Раздел рассматривает фторхинолоны как фармакологический класс: как их основная химия связана с антибактериальной активностью, как они действуют на бактериальные топоизомеразы, их характерные побочные эффекты, а также их фармакокинетику и лекарственные взаимодействия. Это справочно-образовательный обзор механизма и поведения класса, а не клиническое руководство по назначению.
Sub-topics
Core questions
- Как основная структура хинолона определяет антибактериальную активность и спектр действия?
- Почему фторхинолоны действуют на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, и что отличает эти две мишени у разных организмов?
- Какие характерные для класса побочные эффекты (тендинопатия, фототоксичность, влияние на интервал QT, нейропатия) определяют их профиль безопасности?
- Как абсорбция, распределение и хелатирование катионов влияют на их фармакокинетику и лекарственные взаимодействия?
Key concepts
- Бактериальные топоизомеразы типа II (ДНК-гираза, топоизомераза IV)
- Хинолоновый фармакофор и фтор в положении C-6
- Концентрационно-зависимое бактерицидное действие
- Тройной комплекс расщепления лекарство-фермент-ДНК
- Резистентность, опосредованная мишенью (мутации gyrA/parC)
- Хелатирование катионов и взаимодействия с двухвалентными металлами
- Побочные эффекты, характерные для класса
Mechanisms
Фторхинолоны связываются с транзиторным ферментно-ДНК-комплексом, образованным ДНК-гиразой или топоизомеразой IV, стабилизируя промежуточное соединение расщепленной ДНК, так что накапливаются двухцепочечные разрывы и останавливается репликация; именно захваченный тройной комплекс, а не простое ингибирование фермента, лежит в основе их бактерицидного действия (Drlica & Zhao, 1997). Гираза, как правило, является основной мишенью у грамотрицательных бактерий, а топоизомераза IV — у многих грамположительных бактерий, и относительное сродство помогает объяснить спектр действия. Исследования структуры-активности показывают, что заместители вокруг бициклического хинолонового ядра регулируют активность, спектр и фармакокинетику, при этом фтор в положении C-6 и кольцевые системы в положении C-7 оказывают особенно сильное влияние (Domagala & Hagen, 2014). Резистентность возникает главным образом из-за точечных мутаций в ферментах-мишенях и из-за снижения внутриклеточного накопления (Hooper, 1999).
Clinical relevance
Фторхинолоны являются одними из наиболее широко изученных классов антибактериальных препаратов, и понимание их механизма действия и токсичности, характерной для класса, является частью фармакологического образования и оценки доказательств. Этот обзор описывает, как работает класс и почему регулирующие органы отметили определенные побочные эффекты; это не индивидуализированные рекомендации по назначению или лечению (Owens & Ambrose, 2005).
Evidence & guidelines
Механистическое понимание основано на обзорах энзимологии и микробиологии (Drlica & Zhao, 1997; Hooper, 1999), в то время как характеристика безопасности опирается на фармаконадзор и обзоры безопасности класса (Owens & Ambrose, 2005). Регулирующие органы неоднократно выпускали общеклассовые сообщения о безопасности фторхинолонов; конкретный текст действующих рекомендаций следует изучать непосредственно, а не резюмировать здесь.
History
Класс происходит от налидиксовой кислоты, побочного продукта синтеза хлорохина 1960-х годов с умеренной активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Добавление фтора в положение C-6 и пиперазина в положение C-7 привело к получению норфлоксацина, а затем ципрофлоксацина, что значительно расширило спектр и активность; более поздние «респираторные» фторхинолоны расширили охват грамположительных и атипичных бактерий. Сопутствующее признание характерных для класса токсичностей изменило позиционирование этих препаратов в терапии.
Key figures
- Karl Drlica
- David C. Hooper
- John M. Domagala
Related topics
Seminal works
- drlica-zhao-1997
- hooper-1999
Frequently asked questions
- Что делает хинолон «фторхинолоном»?
- Добавление атома фтора (обычно в положение C-6) к хинолоновому ядру, что исторически улучшило активность и расширило антибактериальный спектр по сравнению с более ранними нефторированными хинолонами, такими как налидиксовая кислота.
- Почему фторхинолоны называют ингибиторами синтеза нуклеиновых кислот?
- Потому что они действуют на бактериальные ферменты (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV), которые управляют топологией ДНК во время репликации, блокируя синтез ДНК, а не, например, синтез клеточной стенки или белка.