Разработка и интерпретация клинических исследований

Разработка и интерпретация клинических исследований касаются того, как структурируются испытания лекарственных средств для получения непредвзятых оценок эффекта и как следует читать их результаты. Рандомизация, ослепление, адекватный размер выборки и заранее определенный анализ являются особенностями дизайна, которые делают ответ исследования достоверным, и понимание их необходимо для интерпретации литературы по эффективности и безопасности лекарств.

Definition

Клиническое исследование — это проспективное исследование, которое распределяет участников по вмешательствам, в идеале путем рандомизации, для оценки эффекта лечения; его дизайн и анализ определяют, насколько полученная оценка эффекта свободна от систематической ошибки и случайности.

Scope

Эта тема охватывает архитектуру контролируемых исследований — рандомизацию, сокрытие распределения, ослепление, выбор контроля и определение исхода — а также интерпретацию их результатов, включая оценки эффекта, доверительные интервалы, анализ по принципу «намерение лечить» (intention-to-treat analysis) и формулировки превосходства против не меньшей эффективности. Это методологическая и справочная тема, а не руководство по назначению.

Core questions

• Как рандомизация, сокрытие распределения и ослепление защищают исследование от систематической ошибки?
• Что подразумевает выбор компаратора и исхода для интерпретации?
• Как считываются размер эффекта и точность из оценок и доверительных интервалов?
• Как анализ по принципу «намерение лечить» и предварительная спецификация обеспечивают валидность?
• Что отличает дизайны превосходства, не меньшей эффективности и эквивалентности?

Key concepts

• Рандомизация и сокрытие распределения
• Ослепление (маскирование)
• Выбор компаратора и исхода
• Анализ по принципу «намерение лечить»
• Заранее определенный план статистического анализа
• Доверительные интервалы и оценки эффекта
• Дизайны превосходства против не меньшей эффективности

Mechanisms

Рандомизация равномерно распределяет известные и неизвестные вмешивающиеся факторы между группами, а сокрытие распределения плюс ослепление предотвращают влияние распределения на набор, уход или оценку исхода. Заранее определенный план статистического анализа, зафиксированный до расслепления, защищает от выбора, основанного на данных, а анализ по принципу «намерение лечить» сохраняет преимущество рандомизации путем анализа участников в их назначенных группах. Результаты считываются как оценка эффекта с доверительным интервалом, выражающим точность. Важна интерпретационная рамка: исследование превосходства задается вопросом, лучше ли лечение, тогда как исследование не меньшей эффективности задается вопросом, не является ли оно неприемлемо хуже в пределах заранее определенного предела, дизайн, который — как подчеркивают Маури и Д'Агостино — легко неправильно истолковать. Заявление CONSORT стандартизирует отчетность по всем этим особенностям, а инструменты оценки риска систематической ошибки, такие как RoB 2, оценивают, были ли они соблюдены.

Clinical relevance

Критическое чтение исследований лежит в основе решений о том, какие лекарства работают, для кого и насколько безопасно, и формирует решения по формулярам и рекомендациям. Эта тема описывает, как генерируются и интерпретируются доказательства исследований, и поддерживает их оценку; она не является источником индивидуализированных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Проведение и отчетность по исследованиям регулируются широко одобренными стандартами: заявлением CONSORT 2010 для отчетности по параллельным рандомизированным исследованиям, руководством по содержанию планов статистического анализа и инструментом Cochrane RoB 2 для оценки риска систематической ошибки. Они поддерживаются группами разработчиков и периодически обновляются.

History

Контролируемое исследование было поставлено на современную основу рандомизированным исследованием стрептомицина для лечения туберкулеза, проведенным Британским советом медицинских исследований в конце 1940-х годов, которое широко считается вехой в методологии исследований. В последующие десятилетия рандомизация, ослепление и анализ по принципу «намерение лечить» стали стандартом, а с 1990-х годов стандарты отчетности, такие как CONSORT, и структурированная оценка риска систематической ошибки формализовали описание и оценку исследований.

Debates

Как следует разрабатывать и интерпретировать исследования не меньшей эффективности?

Исследования не меньшей эффективности зависят от заранее определенного предела и чувствительности анализа; плохо выбранный предел или низкокачественное исследование могут сделать неэффективное лечение приемлемым, поэтому эти дизайны требуют тщательной интерпретации.

Key figures

• Kenneth Schulz
• Douglas Altman
• David Moher
• Laura Mauri

Seminal works

• schulz-2010-consort
• mauri-2017
• sterne-2019-rob2

Frequently asked questions

Почему предпочтителен анализ по принципу «намерение лечить»?

Анализ участников в группах, в которые они были рандомизированы, сохраняет сопоставимость, созданную рандомизацией; исключение несоблюдающих может вновь ввести систематическую ошибку, которую рандомизация должна была устранить.

Что на самом деле проверяет исследование не меньшей эффективности?

Оно проверяет, не хуже ли новое лечение компаратора более чем на заранее определенный предел, а не лучше ли оно; правильная интерпретация зависит от клинической обоснованности этого предела.