Исследования и оценка биоэквивалентности

Исследования биоэквивалентности определяют, обеспечивают ли два лекарственных препарата сопоставимое системное воздействие и, следовательно, могут ли они считаться взаимозаменяемыми. Обычно они сравнивают исследуемый препарат с референтным, используя перекрестный дизайн, и статистически оценивают эквивалентность: доверительный интервал для отношения показателей воздействия должен находиться в пределах заранее определенных границ. Эта логика является научной основой для одобрения генерических препаратов и взаимозаменяемости продуктов.

Definition

Исследование биоэквивалентности — это сравнительное фармакокинетическое исследование, которое проверяет, отличаются ли скорость и степень абсорбции исследуемого препарата от референтного не более чем на заранее определенные пределы, обычно требуя, чтобы 90% доверительный интервал для отношения логарифмически преобразованных показателей воздействия находился в пределах принятых границ.

Scope

Статья охватывает обоснование тестирования биоэквивалентности, перекрестный дизайн исследования и используемые в нем показатели воздействия, процедуру двух односторонних тестов и логику интервала эквивалентности, которые определяют его выводы, а также различие между средней, популяционной и индивидуальной биоэквивалентностью. Она рассматривает методологию оценки как справочную тему в биофармацевтике и регуляторной науке, а не как руководство по замене или назначению препаратов.

Core questions

• Когда два продукта могут быть объявлены взаимозаменяемыми?
• Какие показатели воздействия и дизайн исследования используются для их сравнения?
• Как процедура двух односторонних тестов устанавливает эквивалентность, а не различие?
• Чем отличаются средняя, популяционная и индивидуальная биоэквивалентность?

Key concepts

• Исследуемый и референтный препарат
• Перекрестный дизайн
• Логарифмически преобразованные AUC и Cmax
• 90% доверительный интервал и пределы эквивалентности
• Средняя, популяционная и индивидуальная биоэквивалентность
• Биовейверы и Биофармацевтическая классификационная система

Key theories

Концепция эквивалентности на основе двух односторонних тестов (TOST)

Эквивалентность устанавливается только в том случае, если обе односторонние гипотезы о существенном различии отклоняются, что реализуется путем требования, чтобы 90% доверительный интервал отношения воздействия исследуемого к референтному препарату полностью находился в пределах заранее определенных границ эквивалентности; это переформулирует вопрос с обнаружения различия на демонстрацию сходства.

Mechanisms

Типичное исследование биоэквивалентности включает введение исследуемого и референтного препаратов одним и тем же добровольцам в рандомизированном перекрестном дизайне, измерение концентраций в плазме и получение показателей воздействия: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для степени и пиковая концентрация (Cmax) для скорости. Эти показатели логарифмически преобразуются и анализируются с помощью процедуры двух односторонних тестов, которая заключает об эквивалентности только тогда, когда 90% доверительный интервал для отношения геометрических средних исследуемого к референтному препарату полностью находится в пределах принятого интервала эквивалентности. Средняя биоэквивалентность сравнивает средние воздействия; критерии популяционной и индивидуальной биоэквивалентности дополнительно учитывают изменчивость и возможность переключения внутри субъекта, хотя средняя биоэквивалентность остается стандартным подходом. Для некоторых высокорастворимых, высокопроницаемых препаратов, системы биовейверов (biowaiver frameworks), основанные на Биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutics Classification System), позволяют использовать данные растворения in vitro вместо исследования in vivo.

Clinical relevance

Оценка биоэквивалентности является научной основой для замены оригинального препарата генериком и для одобрения изменений в рецептуре без повторения полных клинических испытаний. Это эталонная основа для понимания того, как демонстрируется взаимозаменяемость; она характеризует доказательства на уровне продукта и не является основанием для индивидуальной замены или принятия решений о дозировке.

Evidence & guidelines

Регуляторная биоэквивалентность основана на процедуре двух односторонних тестов, формализованной Шуирманом (Schuirmann), с обычными пределами эквивалентности, применяемыми к логарифмически преобразованным отношениям воздействия. Чен (Chen) и его коллеги изложили регуляторные соображения, лежащие в основе критериев индивидуальной биоэквивалентности, в то время как Биофармацевтическая классификационная система Амидона (Amidon) и его коллег лежит в основе политики биовейверов. Обзор Давита (Davit) и его коллег двенадцатилетних данных об одобрении в США показал, что наблюдаемые различия между генерическими и оригинальными продуктами тесно группировались вокруг референтного, что иллюстрирует практическую эффективность этой системы.

History

Обеспокоенность тем, что номинально идентичные продукты могут различаться по абсорбции, привела к созданию формального тестирования биоэквивалентности в конце двадцатого века. Формулировка Шуирманом в 1987 году процедуры двух односторонних тестов дала этой области доминирующий статистический метод, сместив вопрос с обнаружения различий на демонстрацию эквивалентности. Последующие дебаты по поводу критериев популяционной и индивидуальной биоэквивалентности, рассмотренные Ченом и его коллегами, уточнили, но не вытеснили стандарт средней биоэквивалентности, а Биофармацевтическая классификационная система позже позволила использовать биовейверы для подходящих препаратов.

Debates

Достаточна ли средняя биоэквивалентность, или необходимы индивидуальные критерии?

Средняя биоэквивалентность сравнивает средние воздействия, но не напрямую учитывает возможность переключения внутри субъекта или различия в изменчивости; критерии индивидуальной и популяционной биоэквивалентности были предложены для их учета, однако они добавляют сложности и не заменили стандарт средней биоэквивалентности.

Key figures

• Donald Schuirmann
• Mei-Ling Chen
• Gordon Amidon
• Barbara Davit

Seminal works

• schuirmann-1987
• chen-2000

Frequently asked questions

Что значит, что два продукта биоэквивалентны?

Это означает, что их скорость и степень абсорбции достаточно схожи, чтобы доверительный интервал для отношения их показателей воздействия находился в пределах заранее определенных границ эквивалентности, что подтверждает вывод о том, что они обеспечивают сопоставимое системное воздействие.

Почему данные биоэквивалентности логарифмически преобразуются и анализируются с помощью двух односторонних тестов?

Показатели воздействия являются мультипликативными и приблизительно логнормальными, поэтому логарифмическое преобразование стабилизирует анализ, а процедура двух односторонних тестов предназначена для демонстрации эквивалентности в пределах границ, а не просто для обнаружения различий.