Синтез желчных кислот и энтерогепатическая циркуляция

Желчные кислоты — это амфипатические молекулы, синтезируемые из холестерина в печени, которые эмульгируют пищевые жиры и действуют как сигнальные молекулы. После их секреции в желчь и высвобождения в кишечник большая часть реабсорбируется и возвращается в печень — это энтерогепатическая циркуляция, — так что относительно небольшой пул циркулирует многократно каждый день с незначительной чистой потерей.

Definition

Синтез желчных кислот — это печеночное превращение холестерина в желчные кислоты посредством ферментативных путей, а энтерогепатическая циркуляция — это цикл рециркуляции, при котором секретированные желчные кислоты реабсорбируются из дистального отдела тонкой кишки и транспортируются обратно в печень для повторного использования.

Scope

Тема охватывает превращение холестерина в первичные желчные кислоты, конъюгацию и секрецию, кишечную модификацию до вторичных желчных кислот, илеальную и печеночную реабсорбцию, а также регуляцию по принципу обратной связи, которая поддерживает стабильность пула желчных кислот. Она рассматривает физиологию желчных кислот как фундаментальную научную основу для заболеваний желчевыводящих путей, а не как клиническое лечение.

Core questions

• Как холестерин превращается в первичные желчные кислоты, и какие ферменты контролируют скорость этого процесса?
• Как желчные кислоты конъюгируются, секретируются и модифицируются кишечными бактериями во вторичные желчные кислоты?
• Как желчные кислоты реабсорбируются и возвращаются в печень, и как регулируется размер пула?
• Как обратная связь через ядерные рецепторы поддерживает баланс синтеза желчных кислот?

Key concepts

• Классический (нейтральный) и альтернативный (кислый) пути синтеза
• Холестерин-7-альфа-гидроксилаза (CYP7A1) как лимитирующий фермент
• Первичные против вторичных желчных кислот
• Конъюгация с глицином и таурином
• Илеальный апикальный натрий-зависимый транспортер желчных кислот (ASBT)
• Фарнезоидный X-рецептор (FXR) и обратная связь FGF19
• Пул желчных кислот и частота рециркуляции

Mechanisms

В классическом пути холестерин-7-альфа-гидроксилаза (CYP7A1) инициирует лимитирующий этап превращения холестерина в первичные желчные кислоты — холевую и хенодезоксихолевую; альтернативный (кислый) путь также вносит свой вклад. Желчные кислоты конъюгируются с глицином или таурином, секретируются через каналикулярную мембрану в желчь и доставляются в кишечник, где бактерии деконъюгируют и дегидроксилируют их до вторичных желчных кислот, таких как дезоксихолевая и литохолевая кислоты. Апикальный натрий-зависимый транспортер желчных кислот в терминальном отделе подвздошной кишки реабсорбирует большую часть пула, который возвращается в печень с портальной кровью. Желчные кислоты действуют как лиганды для ядерного рецептора FXR, который — вместе с кишечной сигнализацией FGF19 — подавляет CYP7A1 и, таким образом, по принципу обратной связи ограничивает дальнейший синтез, поддерживая стабильный пул, который рециркулирует несколько раз за каждый прием пищи.

Clinical relevance

Физиология желчных кислот лежит в основе холестатических синдромов, диареи, связанной с желчными кислотами, после заболевания или резекции подвздошной кишки, а также образования желчных камней, и является мишенью для терапий, основанных на желчных кислотах и направленных на FXR. Эта статья объясняет нормальную биологию, которую нарушают эти состояния; это справочный материал, который не предназначен для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Структуры основных желчных кислот были выяснены в начале двадцатого века, работа, за которую Генрих Виланд получил признание, а концепция энтерогепатической циркуляции с печеночным поглощением абсорбированных в кишечнике желчных кислот была разработана в середине века в рамках физиологии. Более позднее выявление CYP7A1 как лимитирующего фермента и FXR как рецептора желчных кислот связало этот путь с его регуляцией по принципу обратной связи.

Seminal works

• russell-2003
• chiang-2009
• dawson-2009

Frequently asked questions

В чем разница между первичными и вторичными желчными кислотами?

Первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) синтезируются непосредственно из холестерина в печени, тогда как вторичные желчные кислоты (такие как дезоксихолевая и литохолевая кислоты) образуются, когда кишечные бактерии химически модифицируют первичные кислоты.

Как организм предотвращает истощение пула желчных кислот?

Около девяноста пяти процентов секретированных желчных кислот реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки и возвращаются в печень через энтерогепатическую циркуляцию, поэтому печени необходимо синтезировать лишь столько, сколько требуется для замещения небольшой фракции, теряемой с калом.