Ингибиторы холинэстеразы

Антихолинэстеразные препараты, или ингибиторы холинэстеразы, — это вещества, которые блокируют фермент ацетилхолинэстеразу (а в некоторых случаях бутирилхолинэстеразу), уменьшая распад ацетилхолина и тем самым повышая и продлевая его концентрацию в холинергических синапсах. Поскольку они усиливают эндогенную холинергическую передачу, а не активируют рецепторы напрямую, они действуют как непрямые холиномиметики. Этот класс включает обратимые ингибиторы, используемые в терапевтических целях, и необратимые фосфорорганические ингибиторы, которые занимают центральное место в токсикологии.

Definition

Антихолинэстеразные препараты — это ингибиторы ацетилхолинэстеразы (а иногда и бутирилхолинэстеразы), которые замедляют гидролиз ацетилхолина, тем самым увеличивая его синаптическую концентрацию и косвенно усиливая холинергическую передачу.

Scope

Статья охватывает механизм ингибирования холинэстеразы, различие между обратимыми ингибиторами (такими как физостигмин, неостигмин, пиридостигмин и центрально действующие агенты донепезил, ривастигмин и галантамин) и необратимыми фосфорорганическими ингибиторами, а также результирующее усиление холинергической сигнализации на мускариновых и никотиновых рецепторах. В ней рассматриваются как терапевтический класс, так и его токсикологический аналог на концептуальном уровне, без указания дозировок или индивидуализированных рекомендаций по лечению.

Core questions

• Является ли ингибитор обратимым или необратимым, и как это определяет продолжительность действия и восстановления?
• Проникает ли агент в центральную нервную систему, и как это определяет, являются ли его эффекты периферическими или центральными?
• Как тот же механизм, который лежит в основе терапевтического применения, также объясняет токсичность фосфорорганических соединений?

Key concepts

• Ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза
• Обратимое против необратимого ингибирования
• Карбаматные ингибиторы (физостигмин, неостигмин, пиридостигмин)
• Центрально действующие ингибиторы (донепезил, ривастигмин, галантамин)
• Фосфорорганические ингибиторы и «старение» фермента
• Непрямое (усиливающее ацетилхолин) холиномиметическое действие

Mechanisms

Ацетилхолинэстераза обычно прекращает холинергическую сигнализацию путем гидролиза ацетилхолина в синаптической щели. Антихолинэстеразные препараты занимают или модифицируют активный центр фермента, замедляя гидролиз и позволяя ацетилхолину накапливаться и действовать дольше как на мускариновых, так и на никотиновых рецепторах. Обратимые ингибиторы, включая карбаматы, такие как неостигмин, и центрально проникающие агенты, такие как донепезил, диссоциируют от фермента со временем. Необратимые фосфорорганические ингибиторы образуют ковалентную связь, которая после процесса, называемого «старением», становится по существу постоянной, вызывая длительный и потенциально опасный для жизни холинергический избыток (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Ингибиторы холинэстеразы встречаются в нескольких областях, описанных в литературе, включая симптоматическое лечение болезни Альцгеймера (Birks, 2006) и обращение некоторых нервно-мышечных блокад, в то время как тот же механизм лежит в основе отравления фосфорорганическими соединениями и карбаматами в токсикологии (Eddleston et al., 2008). Эта статья объясняет общий механизм в образовательных целях и не является основой для принятия решений о дозировке или индивидуальном лечении.

Epidemiology

Острое отравление фосфорорганическими пестицидами, которое действует через необратимое ингибирование холинэстеразы, описывается как основная причина смертности от отравлений во всем мире, с особенно тяжелым бременем в сельскохозяйственных регионах стран с низким и средним уровнем дохода (Eddleston et al., 2008).

Evidence & guidelines

Данные систематических обзоров касаются класса ингибиторов холинэстеразы при болезни Альцгеймера, исследуя когнитивные и общие исходы (Birks, 2006), в то время как управление отравлением фосфорорганическими соединениями суммировано в клинических обзорах (Eddleston et al., 2008). Основной механизм основан на классических работах по холинергической передаче (Dale, 1934) и закреплен в стандартных фармакологических справочниках (Brunton et al., 2018).

History

Физостигмин, алкалоид из калабарского боба, был прототипом обратимого ингибитора холинэстеразы и помог установить концепцию непрямого холиномиметического действия. Синтез фосфорорганических соединений в середине двадцатого века привел как к появлению мощных необратимых ингибиторов, используемых в качестве пестицидов, так и к токсикологическому пониманию холинергического криза, в то время как в последующие десятилетия были введены центрально действующие обратимые ингибиторы, исследуемые для лечения когнитивных расстройств (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008).

Debates

Насколько клинически значима польза ингибиторов холинэстеразы при болезни Альцгеймера?

Данные систематических обзоров показывают измеримые эффекты на когнитивные и общие показатели, но величина и клиническая значимость пользы, сбалансированная с побочными эффектами, остаются предметом постоянных дискуссий в литературе.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Michael Eddleston

Seminal works

• dale-1934
• eddleston-2008
• birks-2006

Frequently asked questions

Почему ингибиторы холинэстеразы называют непрямыми холиномиметиками?

Они не активируют холинергические рецепторы сами по себе; вместо этого они блокируют фермент, который расщепляет ацетилхолин, так что собственный ацетилхолин организма накапливается и вызывает усиленные холинергические эффекты.

В чем разница между обратимыми и необратимыми ингибиторами холинэстеразы?

Обратимые ингибиторы временно связываются с ферментом и диссоциируют в течение минут или часов, тогда как необратимые фосфорорганические ингибиторы образуют ковалентную связь, которая после «старения» делает фермент по существу постоянно неактивным до синтеза нового фермента.